Alterations in Metabotropic Glutamate Receptor 1α and Regulator of G Protein Signaling 4 in the Prefrontal Cortex in Schizophrenia (Am. J Psychiatry 167;

Presentatie over: "Alterations in Metabotropic Glutamate Receptor 1α and Regulator of G Protein Signaling 4 in the Prefrontal Cortex in Schizophrenia (Am. J Psychiatry 167;"— Transcript van de presentatie:

1 Alterations in Metabotropic Glutamate Receptor 1α and Regulator of G Protein Signaling 4 in the Prefrontal Cortex in Schizophrenia (Am. J Psychiatry 167; December 2010) Pepijn Booltink AIOS Psychiatrie

2 Waarom dit onderzoek? Onderzoek naar verstoorde neurotransmissie via GABA en glutamaat in de prefrontale cortex, aangezien cognitieve defecten bij schizofrenie (o.a. geheugen) gerelateerd zijn hieraan¹ Metabotrope Glutamaat Receptoren (mGluRs) en endocannabinoïden beïnvloeden neurotransmissie via GABA en glutamaat Regulator van G-proteïne signalering 4 (RGS4) werkt op mGluRs ¹ Lewis et al.: Cortical inhibitory neurons and schizophrenia. Nat Rev Neurosci 2005

3 Wie zijn mGluR1α en RGS4 überhaupt en hoe kennen ze elkaar? Metabotrope Glutamaat Receptor (mGluR) = G-proteïne-gekoppelde glutamaat-receptor Activatie mGluR1α en mGluR5 leidt tot supressie GABA-afgifte Hippocampus, cerebellum, cortex; leren, geheugen, angst en pijn Regulator van G-proteïne Signalering 4 (RGS4) = Cytosoleiwit dat hydrolyse-enzym (GTPase) activeert in G-proteïnes m.a.g. neurotransmissie Reductie van duur van intracellulaire signalering via groep 1 mGluRs

4 Methode (I) Post-mortem; hersenmonsters patiënten met schizofrenie (SF) (N=28) en schizoaffectieve stoornis (SA) (N=14), elk gekoppeld aan controle-persoon (N=42) met zelfde sexe en vergelijkbare leeftijd en postmortem-interval om zo ‘koppel’ te vormen PCR voor meten mRNA-levels mGluRs1α, mGluRs5, RGS4 en synthese- en metabolisme-enzymen van endocannabinoïden Eenzelfde controle bij mannelijke makaken (N=18) welk haloperidol (6), olanzapine (6) of placebo (6) 2dd kregen gedurende 17-27 mnd

5 Brodmann Area 9

6 Methode (II) Covariantietest (ANCOVA) om effect van diagnose op expressie- level van verschillende mRNAs te testen: - Expressielevel = continue uitkomstvariabele - Diagnostische groep = categorische variabele - Vriezer-tijd, pH, RNA-integriteitnummer = continue covariabele - Koppel = blocking factor - Correctie voor ‘confounders’ (sexe, farmacotherapie, etc.) Variatietest (ANOVA) bij makakentriade (1 makaak van elke groep): - Expressielevel = continue uitkomstvariabele - Behandelgroep = categorische variabele - Triade = blocking factor

7 Resultaten (mGluR1α) 12,4% meer mGluR1α-mRNA-expressie bij SF/SA vs controles (p=0,004) exclusie 2 koppels hoogste mGluR1α-mRNA-expressie → alsnog 10,2% toename mRNA-gehalte bij SF/SA vs controles (p=0,008)) 16,3% meer mGluR1α-mRNA-expressie bij SF vs controles (p=0,005) Mogelijk 11,5% meer mGluR1α-mRNA-expressie bij SF vs SA (p=0,04) Niet meer mGluR1α-mRNA-expressie bij SA vs controles (5,4%; p=0,30) ‘Diagnose’ is enige significante confounder (zie punt 4)

8

9 Resultaten (mGluR5) 5,9% meer mGluR5-mRNA-expressie SF vs SA (p=0,027) Geen verschil mGluR5-mRNA-expressie SF vs controles (p=0.127)

10 Resultaten (RGS4) 16,1% minder RGS4-mRNA-expressie SF vs controles (p=0,000) Correctie voor confounders → geen significant verschil Geen correlatie RGS4-mRNA- / mGluR1α-mRNA-expressie zowel binnen individu als tussen koppels 27/42 koppels zowel meer mGluR1α-mRNA-expressie als minder RGS4-mRNA-expressie SF vs controles (p=0,000)

11 Resultaten (Endocannabinoïden) mRNA-expressie synthese-* en metobolisme-enzymen** niet significant SF vs SA vs controles (p>0,30) * Diacylglycerol lipase α en β ** Monoglyceride lipase en vetzuur amide hydrolase (FAAH)

12 Resultaten (Makaken) 7,7% Minder mGluR1α-mRNA-expressie haloperidol vs placebo, niet-significant (p=0,60) 4,7% Minder mGluR1α-mRNA-expressie olanzapine vs placebo, niet-significant (p=0,60)

13 Discussie Afwijkingen RGS4-mRNA- / mGluR1α-mRNA-expressie inherent aan SF (geen significante invloed overige confounders) Afwijkingen RGS4-mRNA- / mGluR1α-mRNA-expressie mogelijk causaal verband dysfunctie prefrontale cortex / cognitieve defecten Hogere mGluR1α-mRNA-expressie vaak gepaard met lagere RGS4-mRNA-expressie (p=0,000) → langere duur intracellulaire signalering t.g.v. mGluR1α-activatie in prefrontale cortex bij SF

14 Beschouwing +Uitgebreid onderzoek, extra controle makaken +Significante resultaten +Formulatie conclusies voorzichtig indien p>0,01 -Celtype van resultaten onbekend -Los eindje: minder mGluR5-mRNA-expressie SA vs controles? -mGluR5-mRNA- en RGS4-mRNA-expressie makaken? -RNA Integriteitnummer (RIN) = 8,3 = ?

15 Bedankt voor de aandacht!