Staf gastro-enterologie

Presentatie over: "Staf gastro-enterologie"— Transcript van de presentatie:

1 Staf gastro-enterologie
Slokdarmtumoren Staf gastro-enterologie 14/11/2008 Maarten DEKEYSER

2 Epidemiologie en etiologie
Afname Plaveiselceltumoren (squamous cell carcinoma of SCC)‏ Dramatische toename Adenocarcinomata (AC)‏ Aanvankelijk 90% SCC. Heden SCC < AC. (in VS). In België : Vrouwen 1.7, Mannen 6.8 De rol van erfelijke factoren (familiale clustering)? Bij presentatie : 50 tot 60% lokaal geavanceerde of gemetastaseerde ziekte

3 Epidemiologie en etiologie (SCC)‏
1. Demografische factoren: Bij lage incidentie, eerder mannen Zwarte ras Stedelijke gebieden Lage sociale klasse 2. Roken Duidelijke associatie met sigaretten (pijp / sigaren , minder evident) 3. Alcohol consumptie vooral hoeveelheid van belang, niet zozeer soort drank

4 Epidemiologie en etiologie (SCC)‏
4. Diëtische factoren weinig groenten en fruit Zeer warme dranken (warme thee)‏ N-nitroso-componenten in voeding Selenium-deficiëntie Zink-deficiëntie 5. Onderliggende oesophagale ziekte Achalasie (16x verhoging van risico, gemiddeld na 14 jaar)‏ Caustische stricturen (gemiddeld na 41 jaar)‏ Partiële gastrectomie (tegenstrijdige gegevens)‏ HPV-infectie (serotypes 16 en 18)‏ 6. Aanwezigheid van hoofd- en halstumoren, longtumoren, zowel synchroon als metachroon

5 Epidemiologie en etiologie (AC)‏
1. Demografische factoren Meer blanken (5x meer)‏ Meer mannen (8x meer)‏ Vooral toename bij 45 tot 65-jarigen 2. Gastro-oesophagale refluxziekte Meeste AC ontstaan in Barrett-metaplasie Meer dan 50% heeft geen reflux-symptomen Langdurige (>20 jaar) en ernstige symptomen 3. Roken 4. Obesitas Centrale adipositas (duidelijker link dan BMI)‏ Toegenomen risico op GERD

6 Epidemiologie en etiologie (AC)‏
4. Helicobacter pylori-infectie (vooral geldend voor cardia-tumoren)‏ 5. Zollinger-Elisson syndroom. 6. Sclerodermie, myotomie van LES of ballondilataties (zuuroverexpositie)‏ 7. Medicatie die druk in LES laat dalen Nitroglycerines, anticholenergica, Bèta-agonisten, benzodiazepines, aminophyllines (OR 3,8)‏ 8. Status post-cholecystectomie 9. Nitrosamines (mechanisme ?)‏ Protectief effect van vezelrijke voeding ? Protectief effect van NSAIDs

7 Pathologie (SCC)‏ Meest middenste 1/3
Uit polypoïde extensies, gedenudeerde mucosa, plaques Veelal in macroscopisch normale mucosa Lugol-kleuring (chromo-endoscopie)‏ Snelle invasie van submucosa en van lokale lymphonodi Meta's op afstand tot 30% bij diagnose

8 Pathologie (AC)‏ In Barrett-mucosa. Distale lokalisatie
Ulcus, nodule of zelfs normale mucosa. Snelle verspreiding naar lymphonodi Perihepatische en coeliacische nodi

9 Klinische tekenen AC en SCC gelijklopende klachten. AC meer distale lokalisatie Progressieve dysfagie voor vast voedsel (diameter minder dan 13mm)‏ Gewichtsverlies Subtiele vroege symptomen : Blijven hangen van voedsel Regurgitatie Heesheid Chronisch GI-bloedverlies, ferriprieve anemie Tracheobronchiale fistels, hoesten

10 Diagnose Endoscopie en biopsie Chromo-endoscopie Rol van NBI bij AC ?
Accuraatheid hoger bij meer biopten Supplementaire brush kan accuraatheid tot 100% verhogen Chromo-endoscopie In vivo kleuring met lugol (niet opgenomen door neoplasie)‏ bij SCC Rol van NBI bij AC ?

11 Stagering TNM classificatie
Minderheid T1N0, beperkt tot mucosa of submucosa, lokaal behandelbaar (heelkunde / endoscopisch)‏ Meestal T3, doorheen wand van oesophagus. Omstreeks 15% geneesbaar met multimodale therapie. Regionale lymphonodi Variëren naargelang van de ligging primaire tumor

12 Stagering : Lymfeklieren
Cervicaal : Scalenus, internal jugulair, laag- en hoog-cervicaal, peri-oesophagaal, supraclaviculair Intrathoracaal : bovenste peri-oesophagaal (boven azygos), subcarinaal, laag peri-oesophagaal (onder azygos)‏ GE-junctie : laag peri-oesophagaal, diafragmatisch, pericardiaal, gastrica sinistra, coeliacisch Meer distale lymphonodi => distale metastase

13 Stagering CT : thorax en bovenste abdomen. Bronchoscopie ORL-nazicht
Slechts 42% accuraatheid Beperkte waarde locoregionaal (vooral coeliacisch)‏ Moeilijke beoordeling invasiediepte Beperkte sensitiviteit voor kleine metastasen (peritoneaal)‏ Bronchoscopie ORL-nazicht Botscan

14 Stagering : T-status EUS Minder goed voor : T1 : hoge-frequentie EUS
Meest accurate locoregionale evaluatie Gevolgen voor management T-stage : 89% accuraat Minder goed voor : Kleine tumoren (<5cm)‏ Stenose : onder-stagering Tumoren van GE-junctie T1 : hoge-frequentie EUS T2 : Muscularis intact T3 / T4 : extra-oesophagaal, invasie in mediastinale structuren Bronchoscopie bij supracarinale tumoren (T4?)‏

15 Substagering : T-status, oppervlakkige tumoren
Belangrijkste prognostische factor bij beslissing tot endoluminale therapie Classificatie : Tis (in situ), T1a (mucosa of LP), T1b (submucosa)‏ Subclassificatie: Tis : M1 (epitheliaal), T1a : M2 (lamina propria), M3 (tot in muscularis, maar niet door)‏ T1b : SM1 (oppervlakkig 1/3 submucosa), SM2 (middenste 1/3), SM3 (diepste 1/3)‏ Vermoedelijk gelijkaardig bij SCC en AC M1 en M2 : geen betrokkenheid van lymfeklieren Bij M3 : 7% kans op lymfatische verspreiding

16 Stagering : N-status EUS Verdere verbetering door FNAB
Grootte : >1cm Rond Hypo-echogeen, met afgetekende grenzen Meer dan 80% accuraat, Best cervicaal en hoog-thoracaal Best peri-oesophagaal Verdere verbetering door FNAB Coeliacische regio van meest belang : teken van niet-reseceerbaarheid (behalve GE-junctie en distaal-thoracaal)

17 Stagering : M-status Waar ? CT/PET EUS voor coeliacische regio (+FNA)‏
Niet-regionale lymfeklieren Lever Longen Bot Bijnieren AC : intra-abdominaal SCC : intrathoracaal CT/PET EUS voor coeliacische regio (+FNA)‏ Diagnostische laparascopie / thoracoscopie

18 Stagering

19 Behandeling : Oppervlakkige tumoren
1. Endoscopische mucosale resectie (EMR)‏ Excisie van neoplastisch epitheel (<2cm)‏ Geen gerandomiseerde studies Series met kleine groepen patiënten Oppervlakkige tumoren + hoog-gradige dysplasie Beperkte follow-up periode Outcome waarschijnlijk vergelijkbaar Minder post-operatieve complicaties Meer lokaal recidief en metachrone laesies Associatie mogelijk met PDT of APC

20 Behandeling : Oppervlakkige tumoren

21 Behandeling : Oppervlakkige tumoren
2. Oesophagectomie PRO Goede pathologische stagering Verwijderen van alle Barrett-weefsel Definitieve behandeling, geen surveillance achteraf CONTRA Lange hospitalisatie Risico op majeure complicaties Langdurige postoperatieve revalidatie Kans op blijvende sliklast Beter in centra met meer procedures (> 20/jaar)‏ Outcome afhankelijk van invasie-diepte : M1, M2, M3 en SM1 tot 97% recurrence free 5 jaars-overleving (versus 57% SM2 en SM3)‏

22 Behandeling : Oppervlakkige tumoren
3. N. Vagus-sparende oesophagectomie Geen lymfadenectomie Minder fysiologische impact, geen pyloroplastie nodig Zelfde oncologische outcome Minder postoperatieve complicaties (21 vs 56%)‏ Kortere hospitalisatie (11 vs 16 dagen)‏ Minder dumping (10 vs 21%)‏ Minder post-vagotomie-diarree (5 vs 27%)‏ Regurgitatie en vertraagde maaglediging zijn gelijklopend in beide groepen

23 Behandeling : Oppervlakkige tumoren
4. Photodynamische therapie (PDT)‏ Injectie van fotosensitiserende agent, na interval blootstelling aan licht van juiste golflengte Enkel mucosaal : weinig risico op perforaties CONTRA : Wel lokaal recidief Geen pathologisch specimen Risico op stricturen Kostprijs

24 Behandeling : Oppervlakkige tumoren
5. Argon Plasma Coagulatie (APC)‏ Non-contact elektrocoagulatie Variabele diepte, tot op 6mm CONTRA: Beperkte ervaring Inhomogene mucosale ablatie Meerdere sessies noodzakelijk Zelden perforatie 6. Externe Radiotherapie +/- Chemotherapie Langdurige behandeling Nog steeds kans op lokaal recidief Bij oppervlakkige tumoren beperkt nut, bij bv leverinsufficiëntie / slokdarmvarices

25 Behandeling : Invasief en operabel
A. Heelkunde alleen Slechts 30 à 40% potentieel resecabel bij presentatie 15-20% 5-jaars overleving B. Radiotherapie alleen 5-20% 5-jaars overleving Beter bij moderne radiotherapie-protocollen (3D-CRT en IMRT)‏ Minder toxiciteit (Yu J et al., China) 269 patiënten 3 en 5 jaars-overleving 61 en 37% (vs 56 en 35% voor heelkunde)‏ C. Chemoradiotherapie (zie verder) D. Neo-adjuvante chemotherapie (zie verder)

26 Behandeling : Chemoradiotherapie
[1] Definitieve chemoradiotherapie RTOG (Herskovic et al, 1992)‏ RT alleen (64Gy in 32 fracties) versus RT/CT (5FU-cisplatinum + RT 50Gy in 25 fracties)‏ 121 patiënten, vroegtijdig onderbroken Mediane overleving 14 vs 9 maanden, 5-jaars overleving 27% vs 0% INT 0123 (Minsky et al, 2002)‏ 5FU-Cisplatinum, verschillend RT regime : 50,4Gy (28x1.8) vs. 64,8Gy (36x1.8)‏ Overleving (13 vs. 18 maanden), 2-jaars overleving (31 vs 40%), recidief/perisiterende ziekte (56 vs 52%) niet verschillend Veel meer toxiciteit bij hogere dosis RT

27 Behandeling : Chemoradiotherapie
[2] Pre-operatieve chemoradiotherapie Irish trial (Walsh et al. 1996) : 113 pt, 2cycli 5FU-Cisplatinum (week 1 en week 6) + RT 40Gy in 15 fracties, daarna heelkunde Complete respons in 25%, minder lymfatische invasie (42 vs. 82%), langere overleving (16 vs. 11 maanden), betere 3-jaars overleving (32 vs. 6%)‏ Michigan study (Urba et al. 2001) : 100 pt, Cisplatinum / 5FU / Vinblastine + RT 45Gy 3D-CRT, heelkunde na 3 weken rust Complete respons in 28%, totale overleving (16,9 vs 17,6 maanden), niet-significant betere 3-jaars overleving (30 vs. 16%)‏

28 Behandeling : Chemoradiotherapie
CALBG 9781 (Tepper et al. 2008) : Trimodale therapie vs. heelkunde alleen. Studie gestopt na inclusie van 56 patiënten Complete respons 40%, peri-operatieve morbiditeit en mortaliteit vergelijkbaar. Betere 5-jaars overleving (39 vs. 16%, niet significant)‏ Concurrent versus sequentieel Meta-analyse : Urschel et al : (9 trials, 1116 patiënten) Gebski et al : (10 trials, 1209 patiënten) Overall survival beter bij concurrente radiochemotherapie

29 Behandeling : chemoradiotherapie
[3] Inductie chemotherapie + concurrent chemoradiotherapie Geen gerandomiseerde studies ter vergelijking met standaard neo-adjuvante radiochemotherapie Carstens et al (Zweden) : 3 cycli 5fu – Cisplatinum, waarvan de laatste 2 concurrent met RT (64Gy) Geen significante verbetering van 4 jaars-overleving (29 vs. 23%)‏ Uit al deze studies : Residuele ziekte in het resectiestuk is belangrijke indicator voor overleving

30 Behandeling : chemoradiotherapie
[4] Intensificatie van pre-operatieve radiochemotherapie Verschillende combinaties met Paclitaxel, Irinotecan, Carboplatinum, Cisplatinum en 5FU zijn toegepast in Fase II trials tonen : Betere complete respons Trend naar betere survival, Veel hogere toxiciteit (vooral hematologisch)‏ Fase III studies dienen nog te gebeuren [5] Noodzaak voor heelkunde ? Chemoradiotherapie +/- HK : Stahl et al. (2005), Bedenne et al. (2007) : voordeel HK bij locoregionale controle. (niet op overall survival) Cave : geen cijfers voor AC.

31 Behandeling : neo-adjuvante chemotherapie
Intergroup 0113 (Kelsen et al. 1998) 467 patiënten (55% AC), 3 cycli 5FU-Cisplatinum preoperatief vs. HK alleen. Geen significante verschillen, wel long-term survival met CT+HK en R1 resectie. MD Anderson (Roth et al. 1988) 39 patiënten, preoperatief Cisplatinum, Vindesine, Bleomycine versus HK alleen. Geen significante verschillen Italian trial (Ancona et al. 2001) 96 patiënten (100% SCC), 2/3 cycli Cisplatinum – 5FU preoperatief versus HK alleen, enkel subgroep met respons preoperatief had betere outcome

32 Behandeling : neo-adjuvante chemotherapie
UK MAGIC (Cunningham et al. 2006) 503 patiënten (Alle AC, 74% maag)ECF, 3cycli pre, 3 cycli post versus HK alleen. 5-jaars overleving 36% vs. 23%, slechts 42% kon protocol voltooien. French FNLCC/FFCD trial (Boige et al., 2007) 224 patiënten (Maag, GE junctie, distale slokdarm) 2/3 cycli 5FU-Cisplatinum preoperatief versus HK alleen. Meer kans op R0 resectie (87 – 74%). 35% reductie recidie, 5-jaars overleving 34 vs. 21% Rotterdam trial (MRC, 2002) 802 patiënten (66% AC) 2 cycli Cisplatinum-5FU preoperatief versus HK alleen. Minder Mortaliteit (HR 0,79). Betere 2-jaars overleving (43 -34%). Betere totale overleving (16,8 vs 13,3 maanden).

33 Behandeling : Neo-adjuvante chemotherapie vs. chemoradiotherapie
POET trial (Stahl et al. 2007) GE-junctie adenocarcinomata. 16 weken chemotherapie (Cisplatinum – 5FU-leucovorin)‏ 12 weken chemotherapie, daarna RT (15Gy) + Cisplatinum – Etoposide R0 resectie idem, meer complete respons in chemoradiotherapiegroep (16 vs. 2%)‏ Statistisch niet-significante verbetering van overall survival en 3-jaars overleving bij radiochemotherapie

34 Behandeling : cervicale tumoren
Management is vergelijkbaar met hoofd- en hals plaveiselcel carcinomen in deze regio. Voorkeur voor chemoradiotherapie in deze groep : zelfde overleving en veel minder morbiditeit.

35 Behandeling : niet-reseceerbare tumoren
T4 tumoren Extra-regionale lymfeklieren (M1a)‏ Peritoneale, long-, bot-, bijnier-, hersen- en levermetastsen Uitzondering : beperkte T4 en M1a , herstagering na chemoradiotherapie met PET-CT Co-morbiditeit Respiratoire insuffciciëntie Gedecompenseerde cirrose Nierinsufficiëntie Cardiomyopathie of recent infarct

36 Behandeling van niet-reseceerbare tumoren
1. Palliatieve oesophagectomie Enkel symptoomcontrole Niet bij distale metastasen : beperkte prognose Peri-operatieve morbiditeit en mortaliteit zijn hoog Mogelijkheid tot chemoradiotherapie verloren 2. Oesophagale bypass Mortaliteit 5-10% Complicaties bij 50-60%

37 Behandeling van niet-reseceerbare tumoren
3. Radiotherapie alleen (EBRT)‏ Nauwelijks voordeel op overleving Palliatie van dysfagie (verbetering in 71%, behandeld in 54% van de gevallen, Caspers et al. 1988) Effect is beperkt in de tijd : 3 tot 6 maanden Behandelingsduur 5 tot 6 weken Complicaties : fistulae en stricturen

38 Behandeling van niet-reseceerbare tumoren
4. Chemoradiotherapie RTOG : CT/RT vs. RT alleen (cfr. supra)‏ Betere outcome omwille van inclusie van reseceerbare tumoren. 85% SCC Langdurige palliatie van dysfagie (Coia et al. 1993). Verbetering na gemiddeld 2 weken, maximaal effect na 4 weken bij 86% van de patiënten. 2/3 voldoende palliatie tot aan overlijden. Maligne fistels : Oesophagale stent, heringreep tot 40%. Niet mogelijk aan GE-junctie

39 Behandeling van niet-reseceerbare tumoren
5. Intensificatie van behandeling ? RT : geen effect van hogere dosis of opgedreven fractionering CT : Paclitaxel – Oxaliplatin als radiosensitizers (Conroy et al. 2007) FOLFOX-schema versus Herskovic-schema. Langere tijd tot progressie (15 vs 9,5 maanden) Langere gemiddelde overleving (23 vs 15 maanden)‏

40 Behandeling van niet-reseceerbare tumoren
6. Salvage-oesophagectomie Lokaal falen bij 40 tot 50% Primair of secundair falen Echte lokaal falen + afwezigheid van metastasen Meer complicaties dan bij primaire oesophagectomie of na neo-adjuvante therapie Weinig nut CT/ PET-CT / EUS Biopten soms negatief, ondanks residuele tumor Te doen bij vroeg-stadium recidief

41 Behandeling van niet-reseceerbare tumoren
7. Brachytherapie / Stentplaatsing +/- EBRT en +/- Chemotherapie Alternatief voor stentplaatsing bij dysfagie, trager effect, langer durend LDR / HDR (low / high dose rate), snellere dosislevering vraagt fractionering (2 tot 4 fracties)‏ Homs et al Brachytherapie versus stentplaatsing. 115 vs 82 dagen zonder dysfagie. Betere QOL. Minder complicaties in brachy-groep Exacte dosis en timing ? Best bij patiënten met verwachte overleving tussen 3 en 6 maanden.

42 Behandeling gemetastaseerde tumoren
Chemotherapie vs ‘best supportive care’ (Wagner et al, Meta-analyse, 2006) Betere symptoomcontrole Langere overleving (+ 6 maanden) 1e lijn : Geen consensus, betere respons met combinatietherapie. ECF – DCF, eventueel substitutie met oxali en Xeloda (EOX, cfr REAL-trial). Ouderen : 5FU alleen. 2e lijn : Geen standaard. Single agent vs combinatie. ‘Quality of life’ centraal Biologicals (Cetuximab, Iressa, Tarceva,...) In studieverband

43 Samengevat Oppervlakkige tumor (M1 /M2)
EMR vs. Oesophagectomie Operabele invasieve tumoren (T1, T2 N0) Oesophagectomie, adjuvante therapie bij pN+ Operabele invasieve tumoren (T1, T2 N1, T3N0) Pre-op Radiochemotherapie (cisplatinum-5FU) vs Pre-op chemotherapie vs Definitieve radiochemotherapie (Herskovic) Stadium III (T3 N1, T4 N0-N1) SCC : Herskovic-schema (+salvage ?) vs Pre-op radiochemotherapie AC : Pre-op chemotherapie, dan heelkunde (?) vs Herskovic-schema Gemetastaseerde tumoren : dysfagie ? (=>radiotherapie ) ECF / DCF / EOX / ... Guidelines :