Bloedglucose regulerende medicatie bij diabetes

Presentatie over: "Bloedglucose regulerende medicatie bij diabetes"— Transcript van de presentatie:

1 Bloedglucose regulerende medicatie bij diabetes
Een ‘kort’ overzicht van geneesmiddelen, interacties & aandachtspunten. Peer de Graaf, ziekenhuisapotheker. Afdeling ‘Klinische Farmacologie & Apotheek’, VU medisch centrum; Amsterdam.

2 Inhoudsopgave: Pathofysiologie van diabetes Behandeling van diabetes
Beschikbare middelen bij diabetes: sulfonylureumderivaten thiazolidinedionen dipeptidylpeptidase-4-remmers glucagonachtig peptide-1-agonisten overige bloedglucoseverlagende middelen insulines Bijwerkingen Interacties

3 Pathofysiologie van diabetes
Verschillende vormen….: Diabetes mellitus type 1 (DM1); Latent auto-immune diabetes in adults (LADA); Diabetes mellitus type 2 (DM2); Maturity-onset diabetes of the young (MODY); Maternal-inherited diabetes and deafness (MIDD); Zwangerschapsdiabetes Algemeen kenmerk: te hoge bloedglucosewaarden.

4 Pathofysiologie van diabetes
Globale indeling diabetes + kenmerken: Type 1: voorheen: insuline-afhankelijk Absoluut insuline gebrek (geen functionerende β-cellen) Jonge patiënten (vaak < 18 jaar) zonder overgewicht Acute complicaties van diabetes (keto-acidose) Type 2: voorheen: insuline onafhankelijk Relatief insuline gebrek (wel functionerende β-cellen) Oudere patienten met overgewicht Chronische complicaties (mn. vasculair) Verminderde respons op insuline Insuline-resistentie (centrale adipositas, hypertensie, gestoorde glucosetolerantie en stoornissen in het vetspectrum: metabool syndroom)

5 Pathofysiologie van diabetes
Complicaties ten gevolge van diabetes: Korte termijn: acute situaties polydipsie/-urie: vaak dorst, veel plassen vermoeidheid schimmelinfecties keto-acidose Acute complicaties komen relatief minder vaak voor: Betere genees- en hulpmiddelen Betere instelling op bloedglucosewaarden (o.a. nuchter, HbA1c) Intensievere begeleiding in 1e en 2e lijn (ketenzorg)

6 Pathofysiologie van diabetes
Complicaties ten gevolge van diabetes: Lange termijn: chronische gevolgen Microvasculaire complicaties: nefropathie: nierschade (nierfunctiestoornissen) neuropathie: (tast)zenuwschade (ulcera, impotentie, gastroparese) retinopathie: oogzenuwschade (visusstoornissen) Macrovasculaire complicaties: hypertensie hypercholesterolemie Veel co-morbiditeiten: bron voor problemen…. Poly-farmacie: meer kans op farmacologische problemen (interacties!) Therapietrouw patiënt wordt snel slechter…. (o.a. bijwerkingen) 6

7 Behandeling van diabetes
Algemene doelstellingen therapie1,2: Preventie van complicaties op korte EN lange termijn! Normalisering glucose- / HbA1c-waarden: Glucose: nuchter: 4 – 7 mmol/l; 2 uur postprandiaal: < 9 mmol/l HbA1c: < 7 % Behandeling hypertensie (systolisch < 140mm) Regulatie van lipiden/cholesterol (o.a. statines) 1: NHG-standaard Diabetes Mellitus 2 (2006) 2: NHG-standaard Cardiovasculair Risico Management (2006)

8 Farmacotherapeutische opties:
Diabetes type 1: Insulines: Kortwerkend Middellangwerkend Langwerkend Bi-fasische mengsels Diabetes type 2: Metformine Sulfonylureum-derivaten Thiazolidinedionen Dipeptidylpeptidase-4-remmers Glucagonachtig peptide-1-agonisten Insulines

9 Metformine: Plaats in de therapie: Farmacologisch werkingsmechanisme:
1e keus bij onvoldoende effect leefstijl adviezen Dosering: dd; max. 3dd 1000mg (tijdens/na eten). Farmacologisch werkingsmechanisme: Remming gluconeogenese + glycogenolyse (lever/spieren) Toename perifere gevoeligheid insuline Verhoging intracellulaire opname + verbruik glucose Remming opname glucose

10 Metformine: Meest voorkomende bijwerkingen: Contra-indicaties:
> 10%: maagdarmklachten (braken, diarree; vaak reversibel!) 1-10%: smaakstoornissen < 1%: huidreacties (jeuk, roodheid), Vit B12 tekort Contra-indicaties: Lactaat-acidose! Verminderde nierfunctie (invloed op klaring) Hypoxie: door verstoorde circulatie of longlijden (zie boven) Leverfunctiestoornis, vasten, slecht ingestelde diabetes

11 Metformine: Interacties: Bijzonderheden:
Ritonavir: remt de afbraak van metformine Contrast/NSAID’s: kan nierfunctiestoornis veroorzaken! Bijzonderheden: Zeer oud middel, terug van weggeweest…. Zeer veel bewijs voor effectiviteit op klinisch relevante eindpunten Niet ongevaarlijk: kans op lactaat acidose, nierfunctie = belangrijk Goed inzetbaar indien risicofactoren goed ingeschat worden 11

12 Sulfonylureum-derivaten:
Plaats in de therapie: 2e keus bij onvoldoende effect leefstijl adviezen + metformine Dosering: afhankelijk van het preparaat (voor/tijdens maaltijd) Tolbutamide: 500mg 1dd; max mg 1dd Gliclazide retard: 80mg 1dd; max. 80mg 3dd (middellang werkend!) 30mg 1dd; max. 120mg 1dd (lang werkend!) Glimepiride: 1mg 1dd; max. 6mg 1dd (sterk werkend!) Farmacologisch werkingsmechanisme: Stimulatie insuline-secretie β-cellen: meer insuline afgifte. Milde remming gluconeogenese en glucogenolyse (lever/spier) Door invloed op insulineproductie: grotere kans op hypoglykemieen! 12

13 Sulfonylureum-derivaten:
Meest voorkomende bijwerkingen: Hypoglykemie: vooral bij sterk en lang werkende middelen! Maagdarmklachten (braken, diarree; reversibel!) Gewichtstoename (2-5 kg) Zelden: bloedbeeldafwijkingen, leverstoornissen, fotosensibilisatie Contra-indicaties: Overgevoeligheid; kruisreacties op sulfonamiden/thiazide is gemeld Ernstige ziekte: glucosehuishouding instellen met insuline! Leverfunctiestoornis: gestoorde gluconeogenese (hypoglykemie) 13

14 Sulfonylureum-derivaten:
Interacties: Ritonavir: remt de afbraak van Sulfonylureum-derivaten β-blokkers: maskeren symptomen + vertragen herstel hypoglykemie Bijzonderheden: Veel invloed op insuline-secretie: grotere kans op hypoglykemie! Relatieve toename van gewicht (2-5 kg) Vrijwel altijd gecombineerd: metformine en/of DPP-4/thiozinolinedion Gelijktijdig gebruik van alcohol kan ‘flushing’ geven 14

15 Thiazolidinedionen: Plaats in de therapie:
3e keus bij onvoldoende effect leefstijl + metformine/SU-derivaat Vaak gecombineerd met metformine en/of SU-derivaat Soms ook monotherapie (uitz., niet bewezen effectief) Dosering: Pioglitazon: 15mg 1dd; max. 45mg 1dd Farmacologisch werkingsmechanisme: Beinvloeding intracellulair glucose- en vetmetabolisme. Weefselgevoeligheid voor insuline stijgt. Hogere glucoseopname in vet-, spier- en levercellen 15

16 Thiazolidinedionen: Meest voorkomende bijwerkingen: Contra-indicaties:
> 10%: botfracturen ♀, oedeem, gewichtstoename, visusstoornissen, bovenste luchtweginfectie, lichaamszwakte < 1%: sinusitis, insomnia Combinaties (1-10%): Metformine: anemie, hoofdpijn, artralgie, hematurie, impotentie SU-derivaat: duizeligheid, flatulentie Metformine/SU: hypoglykemie, stijging CK (spieren) Insuline: oedeem, hartfalen, dyspneu, hypoglykemie Contra-indicaties: Hartfalen Leverfunctiestoornis (matig/ernstig) 16

17 Thiazolidinedionen: Interacties: Bijzonderheden:
Insuline: vergrote kans op hartfalen….! NSAID’s: kunnen nierfunctiestoornis + oedeemvorming! Bijzonderheden: Vergrote kans mycardinfarct: registratie rosiglitazon geschorst Meer ernstige bijwerkingen dan eerst gedacht (vgl. rofecoxib!) Relatief beperkte plaats in geneesmiddelen therapie 17

18 DPP4-remmers: Plaats in de therapie:
3e keus bij onvoldoende effect leefstijl + metformine/SU-derivaat/TZD Vaak gecombineerd met metformine en/of SU-derivaat en/of TZD Dosering: afhankelijk van het preparaat (voor/tijdens maaltijd) Saxagliptine: 5mg 1dd Sitagliptine: 100mg 1dd Vildagliptine: 50mg 2dd (TZD/Metf); 50mg 1dd (SU); max. 100mg/dag Farmacologisch werkingsmechanisme: Inhibitie DPP4: verlengde werking van incretines: GLP-1/GIP Verhoogde gevoeligheid β-cellen voor glucose: hogere insuline afgifte Verlaagde glucagon-afgifte lever: verminderde glucoseproductie 18

19 DPP4-remmers: Meest voorkomende bijwerkingen: sitagliptine
> 5%: luchtweginfectie, nasofaryngitis, hoofdpijn, obstipatie, duizeligheid, artrose, pijn in de extremiteiten, pancreatitis. Combinaties (1-10%): Metformine: misselijkheid SU-derivaat: hypoglykemie Thiazolinedion: hypoglykemie, winderigheid, perifeer oedeem Metformine/SU: hypoglykemie, obstipatie Metformine/TZD: hypoglykemie, diarree, braken, hoofdpijn, perifeer oedeem Insuline: hypoglykemie, hoofdpijn, influenza Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor DDP-4 remmers 19

20 DPP4-remmers: Interacties: Bijzonderheden:
Saxa-/Sitagliptine: weinig klinisch relevante interacties Toename spiegel: clari-/erytromycine, diltiazem, itra-/keto-/voriconazol; Afname spiegel: rifampicine (inductie) Digoxine: spiegel kan stijgen door remming van excretie via PgP Bijzonderheden: Relatief nieuwe klasse middelen: nog veel bewijs nodig! Aandacht voor bijwerkingen (hartfalen, leverfunctiestoornissen) Specialistisch geneesmiddel (instelling door diabetoloog) Mogelijk alternatief voor de thiazinolinedionen? 20

21 GLP-1 analoga: Plaats in de therapie:
4e keus bij onvoldoende effect leefstijl + metformine/SU-derivaat/TZD Vaak gecombineerd met metformine en/of SU-derivaat en/of TZD Dosering: afhankelijk van het preparaat (subcutaan!) Exenatide: 5mcg 2dd; max. 10mcg 2dd Liraglutide: 0,6mcg 1dd; zn. 1,2 mcg 1dd; max. 1,8mcg 1dd Farmacologisch werkingsmechanisme: Nabootsing werking van incretines: GLP-1/GIP Verhoogde gevoeligheid β-cellen voor glucose: hogere insuline afgifte Verlaagde glucagon-afgifte lever: verminderde glucoseproductie Vertragende invloed op maagdarm-peristaltiek 21

22 GLP-1 analoga: Meest voorkomende bijwerkingen:
Exenatide: > 10%: hypoglykemie (icm. SU), misselijkheid (voorbijgaand), braken, diarree. 1-10%: injectiereacties, hoofdpijn, duizeligheid, dyspepsie, buikpijn, reflux Liraglutide: > 10%: misselijkheid, diarree 1-10%: injectiereacties, braken, dyspepsie, buikpijn, obstipatie Combinaties (1-10%): verergering van individuele symptomen Contra-indicaties: vaak niet onderzocht in studies Overgevoeligheid (hulp)stoffen (mannitol, M-cresol) Exenatide: verminderde nierfunctie (klaring!), ouderen Liraglutide: leverstoornis, gastroparese, ouderen 22

23 GLP-1 analoga: Interacties: nog erg weinig bekend! Bijzonderheden:
Exenatide: warfarine (INR?), insuline (onbekend), antibiotica (absorptie) Liraglutide: warfarine (INR?), insuline (onbekend) Bijzonderheden: Nieuwste klasse middelen: nog veel meer bewijs nodig! Farmacologisch interessant: nabootsing fysiologisch mechanisme Nadeel: injectie! Ook zeer duur…. (rol verzekeraars?) Specialistisch geneesmiddel (instelling door diabetoloog) Mogelijk tijdelijk alternatief voor de insuline? 23

24 Insulines: Plaats in de therapie: Farmacologisch werkingsmechanisme:
1e keus bij DM1; eindbehandeling DM2 (falen orale therapie) DM2: vaak gecombineerd met orale therapie Dosering: afhankelijk van de behoefte (individueel instellen) Start: middellang werkend voor de nacht Vervolg: 2 dd (mix) of 4dd (kortw) schema (zn. geheel insuline regime) Farmacologisch werkingsmechanisme: Nabootsing werking van lichaamseigen insuline (recombinant!) Bevorderen opname van glucose in lever-, spier- en vetweefsel Rem gluconeogenese (lever) Stimulans glycogeen-, vet- en eiwitsynthese (glucoseverbruik) Manipulatie van insuline/toedienvorm: aanpassen afgifteprofiel 24

25 Insulines….: Preparaatnaam Intrede effect in uren na toedienen
Werkingsduur in uren Insulinevorm Kort werkende insulinen Actrapid ½–1 (s.c.) 7–8 insuline, gewoon Apidra 10–20 min.(s.c.) 2–5 insuline glulisine Humaject Regular Humalog ¼ (s.c.) insuline lispro Humuline Regular Insuman Infusat Insuman Rapid Novorapid insuline 'aspart' Middellang werkende insulinen Humuline NPH 1–2 (s.c.) 14–24 insuline, isofaan Insulatard Insuman Basal Langwerkende insulinen Insuline Levemir max. 24 uur insuline detemir Lantus 1 (s.c.) 24 insuline glargine Bifasische of mengsels van kort en middellang werkende insulinen Humalog Mix 12–24 insuline lispro / insuline lispro protamine Humuline insuline, gewoon + isofaan Insuman Comb Mixtard Novomix tot 24 insuline 'aspart'/insuline 'aspart' protamine 25

26 Insulines: Meest voorkomende bijwerkingen: Contra-indicaties:
Hypoglykemie (erger bij scherper instellen) Hyperglykemie (indien te laag ingesteld) Injectiereacties (overgevoeligheden, atrofie) Insulineresistentie Sommige patiënten hebben baat bij een continue infusie van insuline. Contra-indicaties: Overgevoeligheid (hulp)stoffen (zink, protamine, M-cresol) Hypoglykemie 26

27 Insulines: Interacties: Bijzonderheden:
β-blokkers: maskeren symptomen + vertragen herstel hypoglykemie Hypoglykemie : ACE, alcohol, anabolen, anti-diabetica, thyreomimetica, octreotide en hoge doses salicylaten Hypoglykemie ↓: anticonceptiva, epinefrine, glucosteroiden, thiazide- en lisdiuretica, somatropine en sympathicomimetica Bijzonderheden: Oude middelen, nieuwe toedienvormen: therapie-optimalisatie! Nieuwe opties: continue glucosemonitoring, stamcellen? Nog geen definitieve oplossing voor een ziekte met grote impact… 27

28 Samenvatting referaat:
Schoolvoorbeeld van multidisciplinaire aanpak Therapietrouw is heel erg belangrijk (rol patient!) Complex ziektebeeld, grote kostenpost Incidentie neemt toe: druk op zorgstelsel Veel nieuwe middelen, meer behandel-opties! Nog veel onderzoek nodig voor optimalisatie…. Rol ketenzorg / verzekeraars in de toekomst? 28

29 Informatiebronnen: NHG-Standaard DM2 (nhg.artsennet.nl)
NHG-Standaard Cardiovasculair Risico Management Uw eigen huisarts, apotheker of internist/diabetoloog! Farmacotherapeutisch Kompas ( College Beoordeling Geneesmiddelen ( European Medicine Agency ( Apothekerskoepel KNMP – 29

30 30