PERINATALE INFECTIES IN DE ZWANGERSCHAP

Presentatie over: "PERINATALE INFECTIES IN DE ZWANGERSCHAP"— Transcript van de presentatie:

1 PERINATALE INFECTIES IN DE ZWANGERSCHAP
W. Foulon Kulak 28 october 2004

2 Cytomegalovirus infecties in de zwangerschap

3 CMV = HERPESVIRUS Eerste kontakt: primaire infectie
Virus persisteert levenslang in een niet replicatieve status, of op een niet detecteerbaar niveau van replicatie. Zo reactivatie: recurrente infection van latent virus

4 Transmissie van CMV Orofaryngeaal kontakt Genitaal kontakt
Transplacentaire overdracht Iatrogeen: transfusie transplantatie

5 PREVALENTIE VAN CMV Tijdens het eerste levensjaar: 10%-60%
Tussen 1ste en 4 de levensjaar: snelle toename Jonge volwassenen (Belgie): 50% Jaarlijkse stijging:  1%

6 BELANGRIJKSTE KENMERKEN VAN EEN CMV INFECTIE
Meerderheid van de primaire infecties zijn asymptomatisch Virale excretie: persisteren van de secretie van het virus in alle lichaamsvochten weken tot maanden na de infectie Viremie: stopt na 1 à 2 weken

7 KLINIEK VAN CMV INFECTIES
In immunocompetente patiënten: Mononucleose like syndroom Asymptomatisch In immunodeficiente patiënten : Ernstige infecties Bij neonaten Perinatale infecties Congenitale infecties

8 NEONATALE CMV INFECTIES
Perinatale infecties Transmissie tijdens de geboorte Transmissie tijdens de eerste levensweken Belang van perinatale infecties: voornamelijk bij de prematuren minder bij de aterme neonaat Congenitale infecties In utero infecties: transmissie transplacentair

9 CONGENITALE CMV INFECTIES
Incidentie: 0.4-2% van alle levendgeborenen Etiologie: primaire en recurrente CMV infecties Sequelae: zowel bij primaire als bij recurrent CMV infections primaire >> recurrente Transmissie: Na primaire infecties: 40% onafhankelijk van het tijdstip van maternale infectie Na recurrente infecties ?

10 SYMPTOMATOLOGIE VAN CONGENITALE CMV
10%: symptomen bij de geboorte Mortaliteit: tot 30% 90%: asymptomatisch bij de geboorte

11 SYMPTOMATOLOGIE VAN CCMV
Symptomatische ziekte IUGR Geelzucht Hepatosplenomegalie Thrombocytopenia Petechieen Pneumonie Chronische hepatitis Centraal zenuwstelsel afwijkingen Microcefaly Intracraniele calcificaties Chorioretinitis Doofheid Ventriculomegaly

12 SYMPTOMATOLOGIE VAN EEN CCMV
Asymptomatische: Bij 10% zullen er gedurende de follow-up symptomen ontstaan (doofheid, mentale achterstand)

13 DIAGNOSTISCHE METHODEN
Aantonen van het virus Kweek Antigen detectie PCR Histologie Antilichaamdetectie

14 DIAGNOSTISCHE PROBLEMEN BIJ CMV INFECTIES
Primaire infecties Recurrente infecties Congenitale infecties Cultuur, PCR Positief: urine, saliva,.... Positieve urine binnen 14 dagen Serologie IgG IgM Seroconversie Positief Kan opnieuw positief worden % positiviteit: < 50% Symptomen Niet specifiek Asymptomatisch, of niet specifiek Variabel, meestal asymptomatisch

15 EVOLUTIE VAN DE AVIDITEIT

16 AVIDITEIT CMV

17 Screenen?

18 WAAROM SCREENINGSPROGRAMMA STARTEN?
CMV is een belangrijk probleem. Seronegatieve vrouwen kunnen baat hebben bij het in acht nemen van enkele eenvoudige hygiënische maatregelen Aangetaste kinderen kunnen snel worden opgespoord en adequaat worden gevolgd

19 WAAROM GEEN SCREENINGS- PROGRAMMA STARTEN?
Weinig of geen interventiemogelijkheden Geen therapie van de moeder Geen therapie voor de neonaat Primaire infecties slechts met zekerheid op te sporen dmv herhaalde bloedafnames tijdens de zwangerschap Recurrente infecties kunnen ook aanleiding geven tot congenitale infecties. Maar! Hoe diagnosticeren we reactivaties? Wat indien IgM positiviteit in serum? Kostprijs

20 Studie naar CMV infecties in AZ VUB
Naessens A,Casteels A,Decatte L,Foulon W . Neonatal Screening for Congenital Cytomegalovirus Infection During Pregnancy. J.Pediatrics (in press)

21 SCREENINGSPROGRAMMA NAAR CMV INFECTIES IN AZ-VUB
 Doel van de studie Wat is de incidentie van congenitale CMV infecties in onze populatie Hoeveel worden er geboren na een primaire en na een reactivatie Wat is de ernst van de aantasting?

22 STUDIE DESIGN Zwangeren Neonaten
Serologie (IgG en IgM) bij begin van de zwangerschap: Serologie (IgG en IgM) op navelstreng bloed Neonaten Urine tijdens de eerste 2 levensweken (meestal eerste 5 dagen)

23 INTERPRETATIE VAN DE INITIELE SEROLOGISCHE SCREENING
IgG negatief en IgM negatief patiënte heeft geen immuniteit. Risico op primaire infectie IgG positief en IgM negatief Vroeger doorgemaakt contact Risico op reactivatie IgG positief en IgM positief Verder nazicht vereist Risico op congenitale infectie

24 RESULTATEN: zwangere vrouwen Initiele serologische screening
RESULTATEN: zwangere vrouwen Initiele serologische screening. N = patienten 3098 (43.4%) seronegatieve patienten 3850 (53.9%) immune patienten 192 (2.7%) patienten met zowel IgG als IgM in het eerste serumstaal

25 RESULTATEN: neonaten Detectie van congenitale infecties
Aantal moeder-kind paren onderzocht 7140 Aantal congenitaal geïnfecteerde kinderen gediagnosticeerd (positieve virale kweken): 46 % of congenital CMV infecties in een niet geselecteerde populatie: 0.64%

26 RESULTATEN Congenitale infecties in functie van de immuun status
N maternale infecties Immune patienten 3850 ? Seronegatieve patienten 3098 45 Vrouwen met pos IgM 192 Totaal 7140 N (%) cong. infecties 9 (0.23) 23 (55.0) 14 (7.3) 46 (0.64)

27 BESLUIT: EPIDEMIOLOGIE
Congenitale cmv infectie komt voor in 0,64% van onze populatie Van de 46 congenitale infecties zijn er 27 die hun oorsprong vinden in een primaire maternale CMV infectie (59%); 12 (26%) na recurrente infectie; en 7 (15%) na een niet geklasseerde maternale infectie

28 Mogelijkheden van de prenatale diagnostiek

29 Prenatale diagnostiek
PCR KWEEK Echografie Snel Goede gevoeligheid van de PCR Maar: geen marker voor sequellen

30 Prenatale diagnostiek

31 Prenatale diagnostiek

32 Gevoeligheid van de prenatale diagnose voor CMV
Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection: prospective study of 237 pregnancies at risk. Liesnard C, Donner C, Brancart F, Gosselin F, Delforge ML, Rodesch F. Obstet Gynecol 2000 Jun;95:881-8 Global sensitivity of the prenatal diagnosis was 80%. Best sensitivity and 100% specificity were achieved by PCR done on AF sampled after 21 weeks' gestation, respecting a mean interval of 7 weeks between diagnosis of maternal infection and prenatal diagnosis

33 Gevoeligheid van de prenatale diagnose voor CMV
Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection in 189 pregnancies with known outcome. Enders G, Bader U, Lindemann L, Schalasta G, Daiminger A. The overall sensitivity of PD in the serologic and ultrasound risk groups was 89.5% (51/57). A sensitivity of 100% was achieved by combining detection of CMV-DNA and CMV-specific IgM in fetal blood or by combined testing of AF and fetal blood for CMV-DNA or IgM antibodies.

34 Prenatale diagnose van CMV Predictie van sequelen door kwantitatieve PCR ?
Wel effect Prenatal diagnosis of symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Guerra B, Lazzarotto T, Quarta S, Lanari M, Bovicelli L, Nicolosi A, Landini MP. Am J Obstet Gynecol Aug;183(2): Kwantitatieve PCR met >/=103 genome equivalents voorspellen foetale infectie met 100% kans >/=105 genome equivalents voorspellen een symptomatische aantasting. Geen effect Congenital human cytomegalovirus infection: value of human cytomegalovirus DNA quantification in amniotic fluid. Nedelec O, Bellagra N, Devisme L, Hober D, Wattre P, Dewilde A. Ann Biol Clin (Paris) 2002 Mar-Apr;60(2):201-7 Hoge virale load bij alle aangetaste foetussen. (van to > 107 cop/mL). Geen verschil tussen aangetaste en niet aangetaste. Meer gegevens noodzakelijk vooraleer een prognostische waarde aan de quantificatie van CMV DNA in amnionvocht te verbinden.

35 Prenatale diagnose van CMV Predictie van sequellen door kwantitatieve PCR ?
Real-time PCR quantification of human cytomegalovirus DNA in amniotic fluid samples from mothers with primary infection. J Clin Microbiol 2002 May;40(5): Gouarin S, Gault E, Vabret A, Cointe D, Rozenberg F, Grangeot-Keros L, Barjot P, Garbarg-Chenon A, Lebon P, Freymuth F. Our findings suggest that HCMV load level in AF samples correlates with fetal clinical outcome but might also be dependent on other factors, such as the gestational age at the time of AF sampling and the time elapsed since maternal infection.

36 Correlatie copies/ml en sequellen
A: echografische afwijkingen. Abortus B: geen echografische afwijkingen. Asymptomatisch bij de geboorte C: mineure afwijkingen of asymptomatisch. Abortus

37 Correlatie DNA copies/ml en zwangerschapsduur
Correlation between HCMV DNA load and gestational age at the time of AF sampling. The HCMV DNA load values were plotted against gestational age at the time of AF sampling, indicated in weeks of gestation (WG), for group A (A) and for group B (B) (see the Results section for definitions of the groups). The correlation was examined by the nonparametric Spearman test and was only found to be significant for group A, with a correlation coefficient of r = (P = 0.003).

38 Prenatale diagnose van CMV Predictie van sequellen door kwantitatieve PCR ?
Real-time PCR quantification of human cytomegalovirus DNA in amniotic fluid samples from mothers with primary infection. J Clin Microbiol 2002 May;40(5): Gouarin S, Gault E, Vabret A, Cointe D, Rozenberg F, Grangeot-Keros L, Barjot P, Garbarg-Chenon A, Lebon P, Freymuth F. Our findings suggest that HCMV load level in AF samples correlates with fetal clinical outcome but might also be dependent on other factors, such as the gestational age at the time of AF sampling and the time elapsed since maternal infection.

39 PCR CMV prenatale diagnose
Goede gevoeligheid Best combinatie met meerdere technieken Transmissie betekent niet noodzakelijk symptomatische aantasting Nut kwantitatieve PCR voor predictie van sequellen nog niet duidelijk

40 Sequellen in functie van type infectie
58 consecutieve cong.CMV infecties in AZ-VUB Diagnose cong.CMV : pos urinekweek bij geboorte Follow-up >1 jaar Definitie gehoorsverlies = verlies >25dB

41 SEQUELLEN in functie van type infectie
N sequellen Gehoorsverlies >25 dB Multipele orgaan aantasting Primair 29 * 9 * 5 4 Recurrent 16 * 5 * 1 Niet bepaald 13 * 8 * Totaal 58 22 10 12 * p > 0.05 Sequellen niet frekwenter na primaire dan na recurrente infectie

42 BESLUIT: EPIDEMIOLOGIE
Congenitale cmv infectie komt voor in 0,64% van onze populatie Van de 46 congenitale infecties zijn er 27 die hun oorsprong vinden in een primaire maternale CMV infectie (59%); 12 (26%) na recurrente infectie; en 7 (15%) na een niet geklasseerde maternale infectie Zware infecties komen voor zowel bij primaire als bij recurrente infecties

43 BESLUIT CMV Aandoening die een screening indiceert
Maar wijze van screenen is niet duidelijk Maternale screening Moeilijkheden met positive IgM Reactivaties niet op te sporen Interventies ? Prenatale diagnostiek Abortus Bij structurele afwijkingen: steeds CMV opsporen

44 Epidemiology and Management of Toxoplasmosis in Pregnancy

45 Toxoplasma gondii Common parasitic infection of humans
> 90% asymptomatic disease < 10% fever, malaise, lymphadenopathy

46 Toxoplasma gondii: transmission
Ingestion of tissue cysts in undercooked meat Oocysts excreted by cats and contaminating soil or water

47 Population attributable risk

48 Toxoplasmosis during pregnancy

49 Congenital Toxoplasmosis
10-15%: symptoms at birth -> severe neurologic and ocular sequelae 85-90% asymptomatic at birth But : Majority of asymptomatic children will develop sequelae later in life : 44% permanent loss of visual acuity after an 18 year follow-up Severe impairment of vision due to CT occurs in 1-10 per individuals in western countries.

50 Prevalence of Toxoplasma gondii

51 Toxoplasmosis during pregnancy

52 Congenital Toxoplasmosis

53 Evaluation of the Possibilities for Preventing Congenital Toxoplasmosis

54 Prevention of Toxoplasmosis during pregnancy. An epidemiologic survey
during 22 consecutive years Breugelmans M, Naessens A, Foulon W J Perinat Med 2004;32 :

55 Primary Prevention 1. Never eat raw or insufficiently cooked meat
2. Avoid touching mouth or eyes after handling raw meat, and always wash hands thoroughly 3. Avoid contact with cat faeces or possibly contaminated items (gardening!)

56 Primary Prevention of Congenital
Toxoplasmosis

57 Primary Prevention of Congenital Toxoplasmosis
Table : Incidence of seroconversion among seronegative women in the different study periods * p<0.05 OR % CI ** p< OR % CI – 12.79 *** p < OR % CI – 34.43 (1) p< OR % CI (2) p< OR % CI

58 Primary prevention of congenital toxoplasmosis :conclusion
Primary prevention reduces the seroconversion rate during pregnancy with 92 % compared to the seroconversion rate in the first period (p < ; OR15.13, 95%CI ). 2. Health education with a leaflet should become standard obstetric care. 3. Place for toxoplasma screening during pregnancy becomes questionable.

59 Evaluation of the Possibilities for Preventing
Congenital Toxoplasmosis

60 CONGENITAL TOXOPLASMOSIS : Medical Treatment
No treatment is curative : available drugs have no reliable activity against the toxoplasma cysts. Prevention of fetal infection : effect on maternal-fetal transmission. Limit the sequelae in an already infected fetus.

61 TOXOPLASMOSIS DURING PREGNANCY : ANTIBIOTIC TREATMENT
1. Diagnosis or suspicion of maternal toxoplasmosis -> spiramycin 3 g/d 2. Prenatal diagnosis (>18 week) : ultrasound + amniocentesis -> fetus not infected -> stop treatment -> congenital toxoplasmosis (no ultrasound abnormalities) -> pyrimethamine 25 mg/d + sulfadiazine 3 g/d 3 weeks + folinic acid 5 mg twice weekly alternating with spiramycin 3g/d weeks

62 Treatment of toxoplasmosis during pregnancy Impact on fetal transmission and children’s sequelae
Brussels : A. Naessens - W. Foulon Oslo : P. Jenum - B. Stray-Pedersen Reims : I. Villena - M. Pinon Lille : C. Cheron - A. Decoster Helsinki : M. Lappalainen - K. Hedman Foulon et al. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 410

63 Inclusion criteria 1. Serological screening program for toxoplasmosis
during pregnancy seroconversions in IgG antibodies during pregnancy 3. All cases consecutive 4. Follow-up of all live born children for at least 1 year

64 Follow-up of pregnancies after seroconversion : N = 144
Initial antibiotic treatment : - spiramycin : Prenatal diagnosis : - switch spiramycin -> P + S - abortion : 4

65 Results transmission : multiv. analysis
Parameters analyzed : - admission of antibiotics : p = 0.7 - time elapse between infection and start of antibiotic treatment : p = 0.3 - time of maternal infection : p <

66 Results sequelae - analysis on 140 cases (4 abortions not included)
severe : N = 9 - intrauterine death : 3 - neurologic abnormalities : 2 - hydrocephalus leading to death within first year : 1 - hydrocephalus + severe chorioretinitis : 1 - chorioretinitis with severe impairment of vision : 1 - hydrocephalus : 1 mild : N = 10 - chorioretinitis : 5 - cerebral calcifications : 4 - chorioretinitis + calcifications : 1

67 RESULTS SEQUELAE : MULTIV. ANALYSIS Parameters evaluated :
* antibiotic treatment : p = 0.026; OR = 0.30, 95 % CI * delay between infection and start antibiotic treatment : p = 0.021 * duration of antibiotic treatment : NS

68 Results severe sequelae : N = 9
Parameters evaluated : * antibiotic treatment : p = 0.007; OR = 0.14, 95 % CI * delay between infection and start of antibiotic treatment : p = 0.06 * duration of treatment : p = 0.09

69 CONCLUSIONS Antenatal antibiotic treatment has no impact on the
feto-maternal transmission rate (spiramycin study). 2. Antenatal antibiotic treatment after a maternal toxoplasma infection decreases significantly the sequelae in the children at birth and at the age of 1 year. p = 0.026; OR = 0.30, 95 %, CI 3. In the group of treated mothers, a beneficial effect on sequelae was observed when antibiotic treatment was started early after the maternal infection. p = 0.021 4. The greatest impact of prenatal antibiotic treatment was seen on the development of severe sequelae. p = 0.007; OR = 0.14, 95 % CI

70 Prenatal Diagnosis of Congenital Toxoplasmosis

71 Prenatal Diagnosis for Cong. Toxoplasmosis : patients at risk
1) Serological evidence of a toxoplasma infection during pregnancy Seroconversion Other serological evidence (High IgM ; low IgG avidity) 2) Ultrasound abnormalities suggestive for a congenital infection (CMV, Toxo) hydrocephalus intracranial calcifications

72 When to perform the prenatal diagnosis for cong. Toxoplasmosis?
>18th week of pregnancy and >4 weeks after the maternal infection based on the hypothesis of a time lag between maternal and fetal infection no evidence for a time lag between the maternal and the fetal infection  amniocentesis from 14-15 week onward

73 Prenatal Diagnosis : diagnostic parameters
1)Ultrasound 2)Amniocentesis : - PCR - Culture : mouse inoculation in vitro cell culture 3)Cordocentesis ?

74 Possibilities of ultrasound in a non-selected population
- Only percent of all congenital toxo-infections have symptoms at birth - Ultrasound abnormalities : hydrocephalus, intracranial calcifications, liver calcifications, ascites,hydrops sensitivity of ultrasound less than 15 percent ; ultrasound is not a sensitive test for congenital toxoplasmosis

75 Prenatal diagnosis of cong. toxoplasmosis

76 Prenatal diagnosis of cong. toxoplasmosis

77 PCR test on amniotic fluid
Hohlfeld et al :N Engl J Med 1994 - rapid, safe and accurate : sensitivity 97.4 percent Romand et al : Obst Gynecol 2001 - overall sensitivity of PCR on AF is 64 percent !!

78 Prenatal Diagnosis of congenital toxoplasmosis :
A multicenter evaluation Brussels A. Naessens - W. Foulon Oslo P. Jenum - B. Stray-Pedersen Reims I. Villena - M. Pinon Lille C. Cheron - A. Decoster Helsinki M. Lappalainen - K. Hedman Foulon et al. Am J Obstet Gynecol 1999

79 Material and methods : study population
134 consecutive prenatal diagnosis

80 Material and methods Amniocentesis or a combination of amniocentesis and cordocentesis 2. Amniotic fluid : mouse inoculation in vitro culture Toxo-PCR 3. Fetal blood : mouse inoculation specific IgM antibodies specific IgA antibodies

81 Results of prenatal diagnosis in congenitally
infected and not infected fetuses Parameter performed on amniotic fluid

82 Results of the prenatal diagnosis in congenitally infected and not infected fetuses
Parameter performed on fetal blood

83 CONCLUSIONS 1. T. gondii PCR on amniotic fluid as a single
parameter has the highest sensitivity (81 %) and a high specificity (96 %) . 2. T. gondii PCR on AF + mouse inoculation of AF increases the SE to 91 %. 3. PD for congenital toxoplasmosis should always include a PCR-assay on AF. 4. Role for cordocentesis in the PD of congenital toxoplasmosis is limited.

84 GENERAL CONCLUSIONS 1. In utero infection with T.g. may result in congenital defects (hydrocephalus, chorioretinitis, mental retardation) or in long-term sequelae (impairment of vision). 2. Health education may decrease the incidence of toxoplasmosis during pregnancy by 90%. 3. Treatment during pregnancy results in a significant reduction in the incidence of sequelae of C.T. 4. Prenatal diagnosis for cong.toxoplasmosis has a sensitivity and a specificity of >90%.

85 Parvovirus Infection in Pregnancy

86 PARVOVIRUS INFECTION Common viral infection (DNA-virus)
Etiological agent of erythema infectiosum % seroprevalence in pregnant women Clinical signs : * asymptomatic 25 % * symptoms : 75 % : fever, rash, malaise, arthralgia

87 PARVOVIRUS AND PREGNANCY
Transplacental transmission : 33 % No terratogenic effect Fetal death is rare when maternal infection occurs > 20 weeks (myocarditis) Infection < 20 weeks : * 9 % spontaneous abortion or fetal death * 3 % hydrops (aplastic anemia); weeks after the infection

88 Parvovirus : Prenatal Management and Fetal Therapy
exposed pregnant women or symptoms of erythema infectiosum  Parvovirus IgM + IgG If Parvovirus IgM   recent infection  Ultrasound examination : hydrops - peak systolic velocity a. cerebri media hydrops or normal abnormal flow cordocentesis and weekly ultrasound fetal transfusion for 8 weeks

89 Benefit of intrauterine transfusion in case
of fetal hydrops due to parvovirus Fairley et al : Lancet 1995 N = 38 cases of hydrops   12 transfusions in utero 26 not transfused -> 3/12 died in utero -> 13/26 died in utero OR 0.14;95% CI AZ VUB N=6 cases of fetal hydrops ( Hb < 4.5g% )  4 succesful transfusions  6 normal children  1 fetal death before the transfusion could be performed  1 fetal death at 16 weeks gestation (difficult transfusion)