Marchetti M et al. J Clin Oncol 2004;22:

Presentatie over: "Marchetti M et al. J Clin Oncol 2004;22:"— Transcript van de presentatie:

1 Marchetti M et al. J Clin Oncol 2004;22:424-431
Low-dose thalidomide ameliorates cytopenias and splenomegaly in myelofibrosis with myeloid metaplasia (MMM): a phase II trial. Marchetti M et al. J Clin Oncol 2004;22: W.Roeloffzen, refereeravond hematologie 13 april 2004

2 Working classification chronic myeloid disorders
Tefferi A. NEJM 2000

3 Myelofibrosis met myeloïde metaplasie (MMM)
clonale stamcelaandoening: ineffectieve erythropoëse dysplast. megakaryocytaire hyperplasie immature granulocyten vaak gepaard met: reactieve myelofibrose extramedullaire hematopoëse

4

5 Myelofibrosis met myeloïde metaplasie (MMM)
diagnose: traandruppelcellen/myeloide precursors kliniek: splenomegalie, progresieve anemie, constitutionele symptomen survival: mediaan 3-6jr oa leukemische transformatie

6 Myelofibrosis met myeloïde metaplasie Lille score; voorspellen survival
aantal negatief risico mediane prognostische groep survial factoren* (mnd) 0 laag 1 intermediair 2 hoog *negatieve prognostische factoren: Hb<6mmol/L, WBC<4 óf >30x109/L Dupriez et al. Blood 1996

7 Myelofibrosis met myeloïde metaplasie Therapie-conventioneel
allogene stamceltransplantatie enige curatieve optie, minderheid palliatie/cytoreductie anemie, tumorbulk  splenectomie resist. splenomegalie portale hypertensie transfusie afh. anemie SpivakJL. Hematology 2003

8 Myelofibrosis met myeloïde metaplasie Therapie-nieuw
RIST EBMT; 1-yr TRM 37%, RR 36%, OS 54% Imatinib mesylate inhibitie: - c-kit (CD117); CD34+ cellen MMM PDGF-R effect splenomegalie? Combinatie therapie? Thalidomide antiangiogenese/modulatie cytokines (TNF) SpivakJL. Hematology 2003

9 Mogelijke cel-cytokine interacties in de pathogenese van MMM

10 Immuunhistochemie beenmerg MMM; anti-CD34: aankleuring endotheel

11 Myelofibrosis met myeloïde metaplasie thalidomide
6 kleine studies/gepoolde analyse: afname anemie, trombopenie & splenomegalie standaard dosering mg: bijwerkingen: 50% uitval 3mnd 1 kleine prospectieve studie (2003): betere tolerantie indien lage dosis thalidomide + prednisolon

12 Studie ontwerp Marchetti et al. J Clin Oncol 2004
fase II dosis escalatie (50 400mg thalidomide), multi center ( veiligheid & respons) inclusie: MMM, 18-80jr, slechte prognose: Dupriez risico score: intermediar - hoog of laag risico + milt 10cm / trombo <150 / systemische symptomen / >2% blast andere therapie?; >6mnd, ~dosis, st.quo toxiciteit; - CTC: perif.neuropathie 0-1, WHO: performance <2

13 Evaluatie adverse events respons therapie:
Common Toxicity Criteria 4-symptoom specifieke enquètes (QOL) respons therapie: hematologische parameters globale effect thalidomide op ernst ziekte:  severity score : myeloproliferatie index + myelodepletie index evaluatie >4wk thalidomide

14 Karakteristieken 63 pt, 59% man, lft 68 jr. (43-80), ziekteduur ~51 mnd, 22% mypro. 65% Hb < 6mmol/L (gem 5.5) 41% transfusie afhankelijk 55% trombo < 150x109/L (gem 140) 21% leuco < 4x10e/L (gem 7.5) 80% milt 10cm  ribben (gem 13 cm ) gem LDH 1200 myelo-depletieve/-proliferatieve kenm. 79% severity score >4 (19% Dupriez score 2) cytostatica: 30%, prednison: 22%

15 Veiligheid & tolerantie
Bijwerkingen: QOL huisarts dosis  obstipatie : 64% % 8pt vermoeidheid : 50% % 2pt sedatie : 27% neurologie : 19% % %  grd.3, %; PNP (EMG) trombocytose :16%  8% (1xDVT, 1xepilepsie) leukocytose : 9% (5pt leukemisch)

16 Veiligheid & tolerantie
MTD: mediaan 100mg : 76%/49% na 3/6mnd (13% dosis 300mg) 50mg : 25% stop, 6% continu cumulatieve uitval : 22% 4wk : 24% 3mnd : 51% 6mnd uitval: pneumonie>neutropenie>rash>leukem.transf.> neuropathie>TE>trombocytose>cholestase> orthostase>insult>depressie>Parkinsonisme>ver-moeidheid>cerebr.bloeding>ascites>sk.nodus

17 Respons patiënten >4wk thalidomide
Gëevalueerd: respons % rate: anemie hb>1.2 (transf.onafh.) 4/31 13 staken transfusies 7/18 39 hb>1.2/staken transfusie 11/49 22 trombopenie trombo >50x109/L (alle pat.) 20/49 41 trombo >50x109/L (start<100) 4/14 22

18 Respons patiënten >4wk thalidomide
Gëevalueerd: respons % rate: splenomegalie milt reductie 2cm 20/74 42 milt reductie 50% 4/14 19 severity score reductie 1 punt 15/49 31 reductie myeloprolif. index 14/49 28 reductie myelodeplet. index 4/ Dupriez risico score reductie 1 punt 7/49 14

19 Klinische respons-1 respons anemie : ~ transfusie afhankelijkh. respons trombo : - respons milt : ~ grotere milt bij start leukopenie : verslechtd als <4x109/L, (neutro’s <1.5 x109/L: 16%)  relevante verbetering anemie, trombopenie en splenomegalie bij 40% vd patiënten

20 Klinische respons-2 geen verschil effectiviteit:
lft, geslacht, ziekteduur, type myelofibrose, co-medicatie, transfusie afh. / ernst anemie wel indien ziekte ernstiger bij start therapie: severtity score  4 : 36% respons vs lagere score : 7% respons (P=.047) verschil mn bij patiënten met hoge myeloprolif. index; hogere kans op reductie severity score (50% v 21%; P=0.4)

21 Gepubliceerde trials Thalidomide bij MMM
Barosi Merup Mesa present aantal pat./lft. 62/ /68 21/ /68 dosis (min/max) 100/ / / /400 uitval (3mnd ) 45% % 5% % Hb 1.2 mmol/L 14% % 45% % transfusie stop 30% % 40% % tromb>50  45% % 76% % milt >2cm 37% % 43% % klin. respons n.a % 71% %

22 Thalidomide & myelofibrose Conclusies
verbetering QOL belangrijk eindpunt behandel strategiëen myelofibrose; lage dosis mogelijk rol bij: transfusie afhankelijkheid trombopene patiënten progressieve splenomegalie voorzichtig dosis escaleren combinatie met prednisolon? Fase III studies?

23 Pathologische kenmerken perifeer bloed en beenmerg myelofibrose

24