Farmacodynamie: het concept

Presentatie over: "Farmacodynamie: het concept"— Transcript van de presentatie:

1 Farmacodynamie: het concept
effect concentratie Wat is farmacodynamie dosis-respons modellen het "alles-of-niets" model het lineair model het sigmoidaal model de invloed van de tijd Antibioticabeleidsgroepen

2 Wat het geneesmiddel met het lichaam doet ...
Wat is farmacodynamie ? Wat het geneesmiddel met het lichaam doet ... farmacodynamie conc . vs effect 10 -3 Conc . (log) Effect Antibioticabeleidsgroepen

3 Farmacodynamie farmacokinetiek Concentratie bij de infectiehaard
Therapeutische effecten Serumconcen- traties variabel in de tijd Dosering Concentratie in andere weefsels Toxische effecten Antibioticabeleidsgroepen

4 Farmacodynamie Farmacokinetiek Concentratie bij de infectiehaard
Therapeutische effecten Serumconcen- traties variabel in de tijd Dosering Concentratie in andere weefsels Toxische effecten Antibioticabeleidsgroepen

5 Farmacodynamie : het sigmoidaal dosis-respons-model
minimale concentratie drempel respons op de dosis in een welbepaalde zone het maximum is bereikt Dit is het klassiek farmacologisch model en benadert het meest de realiteit Antibioticabeleidsgroepen

6 Farmacodynamie : het sigmoidaal dosis-respons-model
Laagste limiet voor actie Antibioticabeleidsgroepen

7 Farmacodynamie : het sigmoidaal dosis-respons-model
Vanaf hier wordt een dosisverhoging ook nuttig Laagste limiet voor actie Antibioticabeleidsgroepen

8 Farmacodynamie : het sigmoidaal dosis-respons-model
Hier verkrijgt u het maximaal effect Vanaf hier wordt een dosisverhoging ook nuttig laagste limiet voor actie Antibioticabeleidsgroepen

9 Sigmoidale respons: het belang van de vorm van de curve
Uit de vorm van de curve kan u de snelheid van toename van de respons afleiden ... Antibioticabeleidsgroepen

10 Sommige curves zijn scherper dan anderen...
-lactams, vancomycine, … beperkte dosis-respons-zone neigt naar een alles-of-niets situatie steep pseudo- linear aminoglycosiden, fluoroquinolonen brede dosis-respons-zone de concentratie verhogen doet het effect toenemen Antibioticabeleidsgroepen

11 Farmacodynamie : de invloed van tijd ...
Alle antibiotica zijn gevoelig voor tijd ... Antibioticabeleidsgroepen

12 Farmacodynamie : het belang van de tijd ...
Maar sommigen doden zo snel dat tijd onbelangrijk wordt! Met een aminoglycoside (tobramycin), of een fluorochinolone (ciprofloxacin) kan een 4 log reductie worden bereikt in minder dan 4-6 u bij 4 X MIC Antibioticabeleidsgroepen

13 Farmacodynamie : het belang van tijd ...
Maar sommigen doden zo snel dat tijd onbelangrijk wordt! Maar met een -lactam, bekomt men enkel een 2 log reductie in 6 u, … en het zal niet veel sneller gaan met een dosisverhoging boven 4 X de MIC Antibioticabeleidsgroepen

14 Farmacodynamie : concentratie x tijd
antibiotica dosis invloed klinische respons van tijd consequenties -lactams (allen) glycopeptiden * macroliden tetracyclinen aminoglycosiden fluorochinolonen Blootstelling aan geneesmiddel moet hoger Zeer hoge concen-traties zijn onbelangrijk gering kritiek Concentraties zijn wel belangrijk Tijdsduur niet bepalend breed beperkt Antibioticabeleidsgroepen

15 Sommige antibiotica zijn krachtiger dan anderen : kijk naar Emax
absoluut antibacterrieel effect (killing in arbitrary units) Laag Emax gering bactericide effect vancomycine macroliden tetracyclinen Antibioticabeleidsgroepen

16 Sommige antibiotica zijn krachtiger dan anderen: kijk naar Emax
Hoog bactericide effect fluorochinolonen aminoglycosiden Hoog Emax Absoluut antibacterieel effect (killing in arbitrary units) Antibioticabeleidsgroepen

17 De E max geeft het activiteitsniveau weer
Hoog bactericide effect fluorochinolonen aminoglycosiden Emax absoluut antibactrerieel effect (killing in arbitrary units) Laag bactericide effect vancomycine macroliden tetracyclinen Antibioticabeleidsgroepen

18 Hier zijn we nu ... PK PD Therapeutische effecten Cmax AUC
halfwaarde- tijd dosis-respons Emax tijd Dosering Toxische effecten Antibioticabeleidsgroepen

19 We gaan nu de verschillende methodes overlopen …
Hier zijn we nu ... PK PD Therapeutische effecten Cmax AUC halfwaarde- tijd dosis-respons Emax tijd Dosering Toxische effecten We gaan nu de verschillende methodes overlopen … Sectie 3 B Antibioticabeleidsgroepen

20 Farmacodynamie: methoden
In vitro modellen Dierenmodellen Klinische studies Populatiestudies Antibioticabeleidsgroepen

21 In vitro dynamische modellen
Verdunningsmodellen Diffusiemodellen Hybride modellen Fysiologische modellen Adapted from J. Mouton, 4th ISAP Educational Workshop, 2001 Antibioticabeleidsgroepen

22 Verdunningsmodellen: een eenvoudig, nuttig systeem ...
Pomp Nieuw medium Afval toevloed = klaring Conc. geneesmiddel T1/2 = * Vd/Cl AUC:MIC Ratio Piek:MIC MIC Staaltje van h. geneesmiddel, bacterie Tijd boven MIC V Time Adapted from M.N. Dudley, ISAP / FDA Workshop, March 1st, 1999 Antibioticabeleidsgroepen

23 Diffusiemodellen Membranen (holle vezels)
dialyseapparaten (kunstnieren) Adapted from M.N. Dudley, ISAP / FDA Workshop, 1999 Antibioticabeleidsgroepen

24 Ceftazidime (mg/L) Tijd (u)
Potentieel bruikbare en uitvoerbare variaties in serumconcentraties nabootsen 120 90 intermittente dosering Ceftazidime (mg/L) 60 30 continu infuus 6 12 18 24 30 36 Adapted from J. Mouton, 4th ISAP Educational Workshop, 2001 Tijd (u) Antibioticabeleidsgroepen

25 Waarom in vitro dynamische modellen gebruiken ...
Elementaire verbanden bepalen tussen de blootstelling aan (PK) en het effect (PD) van geneesmiddelen PK:PD parameters ontwikkelen voor doeltreffendheid om toe te passen bij alle diersoorten, modellen, voor combinaties, enz. ... Basis voor dosering in fase II trials Beperkingen: Experimentele omstandigheden (arbeidsintensief; besmetting ; …) Meestal slechts 1 à 2 dagen ( het effect begint al te vervagen na u) Factoren eigen aan de gastheer ontbreken (incl. Proteïnebinding en metabolisme) ... Adapted from J. Mouton, 4th ISAP Educational Workshop, 2001 Antibioticabeleidsgroepen

26 konijn (endocarditis) rat, cavia, ...
Dierenmodellen Neutropene muis konijn (endocarditis) rat, cavia, ... Het grootste voordeel bij dierenmodellen is de mogelijkheid om een ZEER grote reeks doseringsschema’s te bestuderen zoals PK-covariabelen dissociëren (Cmax vs AUC …) PK “faalomstandigheden” Adapted from W.A. Craig, 2d ISAP Educational Workshop, 2000 Antibioticabeleidsgroepen

27 PK-covariabelen dissociëren: kijk naar Cmax, tijd boven MIC en AUC once-a-day (qd) schema …
800 1x/dag dosering 700 600 Cmax / MIC Piek/MIC  T > MIC  AUC / MIC = 500 Concentratie, ng/mL 400 300 200 MIC 90 T > MIC 100 4 8 12 16 20 24 Tijd, uren Naar F. O. Ajayi, ISAP-FDA Workshop, 1999 Antibioticabeleidsgroepen

28 En kijk nu naar Cmax, tijd boven MIC en AUC als dezelfde dagelijkse dosis over 3 toedieningen is verspreid … 800 3x/dag dosering 700 Piek/MIC  T > MIC  AUC / MIC = 600 500 Concentratie, ng/mL 400 Cmax / MIC 300 200 T > MIC MIC 90 100 4 8 12 16 20 24 Tijd, uren Naar F. O. Ajayi, ISAP-FDA Workshop, 1999 Antibioticabeleidsgroepen

29 Een typisch dierenmodel om te bepalen welke PK- parameter met doeltreffendheid kan geassocieerd worden Gebruik modellen met neutropene muizen met een dij-en longontsteking Evalueer 20 à 30 verschillende doseringsschema’s (5 verschillende totale dosissen gegeven aan 4 à 6 verschillende toedieningsintervallen) Meet de doeltreffendheid door de verandering in Log10 CFU per dij of long te meten aan het einde van een 24 uur durende therapie Correleer de doeltreffendheid met verschillende farmacodynamische parameters (Tijd boven MIC, piek/MIC, 24-uur AUC/MIC) Naar W.A. Craig, 2d ISAP Educational Workshop, 2000 Antibioticabeleidsgroepen

30 in een Muizen Pneumonia Model (after W.A. Craig * )
Verband tussen de verhouding piek/MIC en de doeltreffendheid voor Cefotaxime bij Klebsiella pneumoniae in een Muizen Pneumonia Model (after W.A. Craig * ) Bacteriegroei Geen correlatie piek / MIC verhouding !! Bactericidie * 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000 Antibioticabeleidsgroepen

31 Verband tussen 24-uur AUC/MIC en doeltreffendheid
van Cefotaxime bij Klebsiella pneumoniae in een Muizen Pneumonia Model (after W.A. Craig * ) Bacteriegroei Geen correlatie met AUC / MIC verhouding !! Bactericidie * 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000 Antibioticabeleidsgroepen

32 Relatie tussen Tijd boven MIC en doeltreffendheid
voor Cefotaxime tegen Klebsiella pneumoniae in a Muizen Pneumonia Model (after W.A. Craig * ) Bacteriegroei Zeer goede correlatie tijd boven MIC !! Bactericidie * 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000 Antibioticabeleidsgroepen

33 Eindpunten van dierenmodellen
Aantal bacteriën statische dosis 50 % effect Emax Mortaliteit Herstel van resistente bacteriën * 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000 Antibioticabeleidsgroepen

34 Bewezen voordelen van dierenmodellen
Is de grootte van de parameter die nodig is voor de doeltreffendheid dezelfde in verschillende diersoorten? JA Varieert de grootte van de parameter naargelang : 1. Het doseringsschema? NEEN 2. Verschillende antibiotica binnen dezelfde klasse ? NEEN 3. Verschillende micro - organismen ? Miniem 4. Verschillende infectiehaarden (bvb. bloed, longen, buikvlies, weefsels)? NEE maar ... Naar W.A. Craig, 2d ISAP Educational Workshop, 2000 Antibioticabeleidsgroepen

35 PK/PD van fluorochinolonen in het ziekenhuis
Demonstratie van de rol die de verhouding AUC / MIC speelt bij nosocomiale pneumonie Veroorzaakt door P.aeruginosa (n=25; 6+azlocilline), andere gram (–)-aëroben (n=36), S. aureus (n=11) Forrest et al., AAC, 1993 Antibioticabeleidsgroepen

36 24 h AUC / MIC =125 : het tovernummer ??
125 was de limiet. “Faalwaarden” die hieronder lagen werden verworpen op basis van: een hoge MIC-waarde of een lage dosering (AUC is proportioneel met de dosis) Antibioticabeleidsgroepen

37 Kan men 125 voor alles gebruiken ??
Voor S. pneumoniae hangt het af van uw immuniteitsstatus… 24 Hr AUC/MIC Mortaliteit (%) 1 2.5 5 10 25 50 100 20 40 60 80 Niet-neutropene muis Emax bij 30 ... 100 80 Emax bij 60 Mortaliteit (%) 40 20 3 10 30 100 300 1000 24 hr AUC/MIC Neutropene muis Antibioticabeleidsgroepen

38 “Monte Carlo”-simulatie
Antibioticabeleidsgroepen

39 “Monte Carlo”-simulatie voor pneumococcen (gebaseerd op AUC/MIC)
f f MIC 1. PK-verdeling bij de patiënten 2. MIC-verdeling van de bacteriën Antibioticabeleidsgroepen

40 “Monte Carlo”-simulatie voor pneumococcen (gebaseerd op AUC/MIC)
f AUC patiënten MIC kweek f AUC / MIC f 3. Simulatie van AUC/ MIC-verdeling Antibioticabeleidsgroepen

41 “Monte Carlo”-simulatie voor pneumococcen (gebaseerd op AUC/MIC)
f f AUC / MIC f 2. kweek 1. patiënten MIC 4. Los de vergelijkingen op voor de AUC-waarden voor 3 chinolonen … 3. Simulatie … f 50 100 200 300 Cipro Levo Moxi AUC / MIC Antibioticabeleidsgroepen

42 “Monte Carlo”-simulatie voor pneumococcen (gebaseerd op AUC/MIC)
Het resultaat is duidelijk … f 50 100 200 300 Cipro Levo Moxi AUC / MIC Antibioticabeleidsgroepen

43 Een andere kijk op de Monte-Carlo-simulatie : Levofloxacine Vs S
Een andere kijk op de Monte-Carlo-simulatie : Levofloxacine Vs S. pneumoniae waarschijnlijkheid 0.05 0.045 0.04 0.035 0.03 0.025 0.02 0.015 0.01 0.005 50 100 150 200 250 300 350 400 AUC/MIC-verhouding Levofloxacine Men heeft maar 80% zekerheid om AUC/MIC- waarden hoger dan 30 te verkrijgen Preston SL, Drusano GL et at. AAC 1998;42: ; Ambrose PG, Grasela D. ICAAC 1999 Ambrose PG et al Chapter 17 in Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clinical Prectice, eds Nightingale CH, Murakawa T, Ambrose PG Marcel Decker, NY Antibioticabeleidsgroepen

44 Met deze methoden kan men dit voor alle antibiotica kennen
PK PD Therapeutische effecten Cmax AUC half-waardetijd dosis-respons Emax tijd Dosering Toxische effecten Antibioticabeleidsgroepen

45 Met deze methoden kan men dit voor alle antibiotica kennen
PK PD Therapeutische effecten Cmax AUC half-waardetijd dosis-respons Emax tijd Dosering Toxische effecten In volgend hoofdstuk leest u wat deze methoden ons leren …. Sectie 3 C Antibioticabeleidsgroepen