Hematopoëtische stamceltransplantatie

Presentatie over: "Hematopoëtische stamceltransplantatie"— Transcript van de presentatie:

1 Hematopoëtische stamceltransplantatie
Module 1 Hematopoëtische stamceltransplantatie

2 Leerdoelen Het verschil begrijpen tussen allogene en autologe HSCT
De types en redenen voor de verschillende conditionering regimes voor HSCT begrijpen Potentiële complicaties geassocieerd met HSCT herkennen De meest courante vormen van ondersteunende zorg begrijpen en in staat zijn om deze in de klinische praktijk toe te passen HSCT, hematopoëtische stamceltransplantatie

3 Hematopoëtische stamceltransplantatie
Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) Werd vroeger beenmergtransplantatie (BMT) genoemd Transplantatie van multipotente hematopoëtische stamcellen die meestal uit beenmerg, perifeer bloed of navelstrengbloed worden gewonnen Getransplanteerd om de hematopoëtische functie te herstellen bij patiënten met een beschadigd of defect hematopoëtisch systeem Bij patiënten met maligne kankers is HSCT nodig om hun beenmerg te redden van de toxische effecten van chemotherapie Het doel van HSCT bij patiënten met niet-kwaadaardige ziekten is het niet-functionele of defecte beenmerg te vervangen HSCT is ingedeeld volgens donorbron Autoloog: van de patiënt zijn/haar eigen beenmerg Allogeen: van iemand anders, verwant of niet, die werd geselecteerd als een geschikte HLA-match Bij HSCT worden stamcellen geïnfundeerd die uit beenmerg werden gewonnen met als doel de hematopoëtische functie te herstellen bij patiënten met een beschadigd of defect hematopoëtisch systeem Het doel van HSCT bij patiënten met maligniteit is het eigen beenmerg te redden van de toxische effecten van chemotherapie, met of zonder totale lichaamsbestraling(TBI), om zo hogere en potentieel curatievere doses chemotherapie te kunnen toedienen Daartegenover is het doel van HSCT bij patiënten met niet-kwaadaardige ziekten het vervangen van niet-functionele of defecte beenmerg Een allogene donor kan een HLA-identieke, geschikte niet-verwante of niet-geschikte verwante donor zijn of een navelstrengbloedtransplantaat Autologe HSCT is geïndiceerd voor kwaadaardige ziekten zoals: ziekte van Hodgkin non-hodgkinlymfoom multipel myeloom neuroblastoom sarcoom kiemceltumor Allogene HSCT is geïndiceerd voor kwaadaardige ziekten zoals: acute lymfatische leukemie acute en chronische myeloïde leukemie myelodysplastisch syndroom Allogene HSCT is ook geïndiceerd voor niet-kwaadaardige hematologische, immunodeficiënte en genetische ziekten zoals: ernstige aplastische anemie, fanconianemie, thalassemie, sikkelcelanemie, Diamond-Blackfan-anemie, syndroom van Chédiak-Higashi, chronische granulomateuze ziekte, congenitale neutropenie ernstige gecombineerde immunodeficiëntie, wiskott–aldrichsyndroom, T-celdeficiëntie adrenoleukodystrofie, metachromatische leukodystrofie, hurlersyndroom, huntersyndroom Referenties Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63 HLA, humaan leukocytenantigeen; IV, intraveneus; SCID, ernstige gecombineerde immunodeficiëntie Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63

4 Autologe vs allogene HSCT
Autologe transplantatie Allogene transplantatie Definitie Stamcellen gewonnen uit eigen bloed of beenmerg van de patiënt Stamcellen afgestaan door een HLA-compatibele, verwante of niet-verwante donor Indicaties Leukemies, lymfomen, multipel myeloom Bepaalde types leukemie, lymfomen en andere beenmergaandoeningen Voordelen Geen risico op afstoting Donorcellen vallen mogelijk de resterende kankercellen aan ('graft versus disease'-effect) Nadelen Kankercellen worden mogelijk samen met stamcellen geoogst Kankercellen kunnen mogelijk het immuunsysteem omzeilen Risico op afstoting Donorcellen vallen mogelijk het lichaam van de patiënt aan ('graft versus host'-reactie) Verhoogd risico op infectie Autologe HSCT maakt gebruik van cellen afkomstig van het eigen beenmerg van de patiënt, terwijl allogene de cellen van een donor gebruikt1 Bij allogene HSCT is de HLA-compatibiliteit van groter belang dan bij orgaantransplantatie, omdat afstoting niet alleen optreedt in de richting gastheer versus transplantaat maar ook als transplantaat-versus-gastheer-ziekte2 Naar schatting heeft 15-30% van de patiënten die doorverwezen worden voor allogene HCT ten minste één geschikte genetisch identieke bloedverwante donor. Voor patiënten zonder een geschikte donor in de familie, wordt gezocht naar een HLA-compatibele niet-verwante donor2 Voor patiënten zonder een HLA-compatibele donor, is het gebruik van een half-compatibele donor (bijv. een ouder) een optie2 Problemen als gevolg van onvolledige compatibiliteit omvatten transplantaatafstoting, infectie en terugkeren van de ziekte door verminderde transplantaat-versus-gastheer-activiteit na depletie van de donorlymfocyten en zwak immunocytair herstel2 Transplantaat-versus-gastheer-effecten na haploïdentieke HSCT zijn gedeeltelijk afhankelijk van de alloreactie van de naturalkillercellen (NK-cellen). NK-cellen interageren met doelcellen via een complex systeem van activerende en remmende impulsen2 Het grootste risico op infectie bij allogeen transplantaat komt voort uit eerdere infecties die de patiënt heeft gehad. Deze infecties komen vaak terug naar boven na een allogeen transplantaat door de immuunsuppressiva die aan de patiënt werden gegeven. Een kleiner risico op infectie komt van de donor, die getest wordt voordat hij/zij stamcellen doneert3 Referenties Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63 Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:w13696 American Cancer Society - Stem Cell Transplants. Available at accessed February 2014 Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63; Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:w13696; American Cancer Society - Stem Cell Transplants. Available at accessed February 2014

5 Autologe vs allogene HSCT
Autologe transplantatie Allogene transplantatie Gebruik Overbruggen van hematopoëtisch falen tijdens hoog-gedoseerde chemotherapie als behandeling van tumoren van het hematopoëtische systeem Vervangen van het hematopoëtische systeem bij patiënten met verworven of congenitaal falen, en meer algemeen om het 'graft versus tumour'-effect te benutten Autologe HSCT maakt gebruik van cellen afkomstig van het eigen beenmerg van de patiënt, terwijl allogene de cellen van een donor gebruikt1 Bij allogene HSCT is de HLA-compatibiliteit van groter belang dan bij orgaantransplantatie, omdat afstoting niet alleen optreedt in de richting gastheer versus transplantaat maar ook als transplantaat-versus-gastheer-ziekte2 Naar schatting heeft 15-30% van de patiënten die doorverwezen worden voor allogene HCT ten minste één geschikte genetisch identieke bloedverwante donor. Voor patiënten zonder een geschikte donor in de familie, wordt gezocht naar een HLA-compatibele niet-verwante donor2 Voor patiënten zonder een HLA-compatibele donor, is het gebruik van een half-compatibele donor (bijv. een ouder) een optie2 Problemen als gevolg van onvolledige compatibiliteit omvatten transplantaatafstoting, infectie en terugkeren van de ziekte door verminderde transplantaat-versus-gastheer-activiteit na depletie van de donorlymfocyten en zwak immunocytair herstel2 Transplantaat-versus-gastheer-effecten na haploïdentieke HSCT zijn gedeeltelijk afhankelijk van de alloreactie van de naturalkillercellen (NK-cellen). NK-cellen interageren met doelcellen via een complex systeem van activerende en remmende impulsen2 Het grootste risico op infectie bij allogeen transplantaat komt voort uit eerdere infecties die de patiënt heeft gehad. Deze infecties komen vaak terug naar boven na een allogeen transplantaat door de immuunsuppressiva die aan de patiënt werden gegeven. Een kleiner risico op infectie komt van de donor, die getest wordt voordat hij/zij stamcellen doneert3 Referenties Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63 Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:w13696 American Cancer Society - Stem Cell Transplants. Available at accessed February 2014 Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63; Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:w13696; American Cancer Society - Stem Cell Transplants. Available at accessed February 2014

6 Conditionering is vereist bij HSCT
Patiënten krijgen voorafgaand aan HSCT conditonering door middel van chemotherapie met of zonder radiotherapie Voorbereidingsbehandelingen bij autologe HSCT hebben als doel de ziekte uit te roeien Bij allogene HSCT is conditionering vereist om: de ziekte uit te roeien Door middel van immunosuppressie afstoting als gevolg van 'graft versus host'-reactie te voorkomen een stamcelniche te creëren in het beenmerg om innestelen van de donorcellen mogelijk te maken Voorbehandelingen bij autologe HSCT hebben als doel het chemotherapeutische toxine naar de tumor te brengen, zonder enig compromis wat betreft beenmergtoxiciteit, maar met behoud van de niet-hematopoëtische orgaanfunctie1 Het hoofddoel van de voorbereidingsbehandeling is de ziektebestrijding op lange termijn. Dit is de voornaamste doelstelling voor patiënten met maligniteiten, maar het is ook van vitaal belang bij ziekten gekenmerkt door hyperplastisch beenmerg, bijv. thalassemie2 HSCT dient om de beenmergfunctie te herstellen en aplasie te verkorten1 Bij allogene HSCT stijgt de noodzaak aan immunosuppressiva met de toegenomen ongelijkheid van HLA2 Referenties Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:w13696 Gratwohl A & Carreras E. Principles of conditioning. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 122–37 Histologische coupe van het beenmerg Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63; Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:13696; Gratwohl A & Carreras E. Principles of conditioning. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 122–37

7 Soorten conditionering regimes
Conditionering regimes spelen een hoofdrol bij HSCT en zijn vereist voor ziektebestrijding op lange termijn Traditioneel werden myeloablatieve voorbereidingsbehandelingen toegepast bij HSCT Myeloablatieve behandelingen vernietigen het beenmerg en omvatten: hooggedoseerde (8–10 Gy) totale lichaamsbestraling Busulfan en chemotherapie met cyclofosfamide Deze behandelingen zijn echter gerelateerd met significante morbiditeit en mortaliteit Dit heeft geleid tot het ontwikkelen van een non-myeloablatieve behandeling welke minder toxisch is Hooggedoseerde totale lichaamsbestraling wordt niet goed verdragen, en is geassocieerd met ernstige toxiciteit, wat resulteert in interstitiële pneumonie en ernstige misselijkheid/braken. Fractionering en reductie van de dosistempo's werden ontwikkeld als reactie op deze bijwerkingen Busulfan en chemotherapie met cyclofosfamide is de meest wijdverbreid gebruikte myeloablatieve behandeling zonder toepassen van totale lichaamsbestraling. De metabolische producten van deze chemotherapeutische middelen zijn echter geassocieerd met een verhoogde mortaliteit De aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit van deze myeloablatieve behandelingen hebben ertoe geleid dat deze beperkt worden tot jonge patiënten (minder dan 50 jaar oud) zonder comorbiditeiten Referenties Shi M et al. Blood Lymphat Cancer 2013;3:1–9 Patiënt die radiotherapie krijgt Gy, Gray (unit of radiation) Shi M et al. Blood Lymphat Cancer 2013;3:1–9

8 Verminderde intensiteit en non-myeloablatieve behandelingen
Deze vormen van conditionering zijn ontwikkeld om de morbiditeit en mortaliteit te doen dalen Laaggedoseerde (2–3 Gy) totale lichaamsbestraling met of zonder fludarabine Andere chemotherapeutische geneesmiddelen, zoals busulfan of cytarabine en idarubicine, gecombineerd met fludarabine Treosulfan als een substituut voor busulfan Nieuwe behandelingen: Totale bestraling lymfoïde weefsel Monoklonale antilichamen Radio-immunotherapie Alleen laaggedoseerde totale lichaamsbestraling is eenvoudig en handig. Fludarabine, een chemotherapeutisch geneesmiddel, wordt eraan toegevoegd om het risico op transplantaatafstoting te verminderen. Laaggedoseerde bestraling met fludarabine is één van de meest wijdverbreid gebruikte voorbereidingsbehandelingen. FAI is een behandeling waarbij fludarabine gecombineerd wordt met de alkylerende stoffen cytarabine en idarubicine. Alkylerende stoffen hechten een alkylgroep aan het DNA, en veroorzaken zo schade. Fludarabine wordt ook gecombineerd met busulfan, en gebruikt in lage doses. Treosulfan is gebruikt als een substituut voor busulfan bij zwakke patiënten omwille van een minder sterke toxiciteit en bijwerkingen. Totale bestraling lymfoïde weefsel (waarbij de lymfeklieren, thymus en milt worden blootgesteld aan bestraling) wordt gebruikt om de toxiciteit te verminderen en de vitale organen te beschermen. Monoklonale antilichamen gericht tegen proteïnes op het celoppervlak hebben positieve resultaten gegeven; alemtuzumab (Campath) is doeltreffend en veilig gebleken bij voorbereidingsbehandelingen aan verminderde intensiteit, en rituximab (Rituxan/MabThera) wordt gebruikt zowel bij myeloablatieve behandelingen als bij verminderde intensiteit. Bij radio-immunotherapie worden antilichamen gekoppeld aan een radioactieve isotoop en kunnen deze rechtstreeks naar het oppervlak van de doeltumorcellen gebracht worden, waar ze continue een lage dosis straling afgeven zonder toename van de toxiciteit. Referenties Shi M et al. Blood Lymphat Cancer 2013;3:1–9 Shi M et al. Blood Lymphat Cancer 2013;3:1–9

9 HSCT is geassocieerd met meerdere complicaties
Gramnegatieve bacteriën Conditionering behandeling toxiciteiten Hemorragische cystitis Engraftment syndrome Diffuse alveolaire hemorragie Hemorragische cardiomyopathie Pre-transplantatie fase Vroege post-transplantatie Late post-transplantatie Grampositieve bacteriën Aspergillus, Candida Cytomegalovirusinfecties Varicella-zostervirus Chronische GVHD Idiopatisch pneumoniesyndroom Acuut nierfalen (Day 0 = transplantatie) (Dag 30) (Dag 100) Weken na transplantatie Bronchiolitis obliterans Hepaticoveno-occlusieve ziekte Acute graft-versus-host disease (GVHD) -1 1 2 3 4 5 8 12 16 20 Chronologie van complicaties bij hematopoëtische stamceltransplantatie Ontvangers van HSCT vereisen gewoonlijk een intensieve bewaking of doorgedreven zorg. Complicaties gerelateerd aan HSCT kunnen worden ingedeeld naargelang het tijdstip waarop ze optreden: Pre-transplantatie, van dag 0 tot 30 post-transplantatie Vroege post-transplantatie, van dag post-transplantatie Late post-transplantatie, na meer dan 100 dagen post-transplantatie Complicaties gerelateerd aan HSCT kunnen ook worden ingedeeld naargelang de oorzaak: Toxiciteit gerelateerd aan conditionering Immunosuppressie Celgemedieerde toxiciteit donor Celgemedieerde toxiciteit ontvanger Recidiveren van onderliggende maligniteit Referenties Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63 Aangepast van Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63

10 Neutropenie, GVHD en infectie zijn belangrijke complicaties die interventie vereisen
Complicaties geassocieerd met HSCT vereisen profylaxe of behandeling: Groeifactoren (b.v. G-CSF) Neutropenie Immunosuppressiva (b.v. corticosteroïden, cyclosporine) GVHD Gezien het doel van een voorbereidingsbehandeling erin bestaat om het beenmerg te onderdrukken, wordt verwacht dat de leukocytentelling zal dalen. Neutropenie (lage aantallen van neutrofielen) wordt vaak vastgesteld. De groeifactor wordt aanbevolen om de hematopoëtische hersteltijd te verbeteren, het aantal infecties te doen dalen, de duur van de ziekenhuisopname te verkorten en mogelijk de behandelingskosten te doen dalen.1,2 GVHD is een ernstige complicatie bij allogene HSCT waarbij de immunocellen van de donor het weefsel van de ontvanger aanvallen. Immunosuppressieve therapie wordt gegeven aan een intensiteit waarbij immuniteit gedeeltelijk wordt onderdrukt om GVHD te voorkomen maar ook om het 'graft versus cancer'-effect maximaal te benutten. Corticosteroïden, cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate mofetil, en methotrexaat zijn de meest gebruikte afweeronderdrukkers. Variatie in samenstelling, biologische beschikbaarheid, therapeutische concentraties gecombineerd met geneesmiddelinteractie kan toegenomen toxiciteit veroorzaken. Er kan transplantaatafstoting door een onvoldoende therapeutische dosis ontstaan.2 De immunogecompromitteerde toestand van een patiënt die HSCT ondergaat, maakt deze vatbaar voor ernstige infectie, welke verantwoordelijk is voor 20% van de overlijdens na HSCT en die meestal optreedt tijdens de eerste 100 dagen post-transplant. Profylactische antibiotica worden toegediend tegen bacteriële infecties, die meestal optreden tijdens de fase van neutropenie na conditionering. Antimycotica worden profylactisch gebruikt (algemene preventie), empirisch (b.v. bij patiënten met neutropenie met negatieve klinische bevindingen/laboratoriumuitslagen) en pre-emptief (b.v. voor patiënten met een hoog risico op levensbedreigende ziekte voorafgaand aan klinische bevestiging). Profylaxe tegen pneumonie door protozoa, veroorzaakt door Pneumocystis carinii door gebruik te maken van trimethoprimsulfamethoxazole, wordt aanbevolen bij alle allogene HSCT-ontvangers. Profylactische of pre-emptieve middelen worden aanbevolen voor personen met een hoog risico op of besmet met virussen zoals het cytomegalovirus, Epstein–Barr virus, herpes simplex virus, varicella-zostervirus, en respiratoire virussen.2 Referenties Masszi T & Mank A. Supportive Care. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 156–74 Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63 Antibacteriële middelen (b.v. antibiotica, antimycotica) Infectie G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor; GVHD, graft-versus-host disease Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63; Masszi T & Mank A. Supportive Care. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 156–74

11 HSCT na chemotherapie vereist ondersteunende zorg
Verschillende klinische problemen die optreden na HSCT vereisen vaak ondersteunende zorg Verzwakte voedings-toestand Mucositis Ondersteunende zorg Verzwakte voedingstoestand is een negatieve voorspellende factor Intraveneuze voeding wordt vaak profylactisch toegediend na HSCT De meest courante complicaties bij kunstmatige voeding zijn gerelateerd aan de centraal veneuze katheter, b.v. infecties, trombo-embolie, obstructie, verplaatsing en lekken Mucositis blijft een belangrijk klinisch probleem en is geassocieerd met systemisch infectierisico Vele patiënten hebben narcotische analgetica nodig Patiënten moeten een zachte tandenborstel gebruiken Er is maar zwak bewijs voor het voordeel van mucosale coating Misselijkheid blijft een grote invloed uitoefenen op de levenskwaliteit aansluitend op chemotherapeutische conditionering De meest gevreesde bijwerking Serotonine-receptor-antagonisten en dexamethasone zijn standaard profylaxe Referenties Masszi T & Mank A. Supportive Care. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 156–74 Misselijkheid Masszi T & Mank A. Supportive Care. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 156–74; Chemotherapy Induced Nausea & Vomiting; A Nurse’s Perspective. Available at accessed February 2014

12 Samenvatting van HSCT Bij autologe HSCT worden cellen afkomstig van het eigen beenmerg van de patiënt gebruikt; bij allogene HSCT worden cellen van een verwante of niet-verwante donor gebruikt Bij autologe HSCT bestaat geen risico op afstoting, kankercellen kunnen echter samen met stamcellen worden getransplanteerd Bij allogene HSCT kan een gunstig 'graft versus cancer'-effect optreden, hoewel er ook een risico op afstoting en GVHD mee gepaard gaat Conditionering voorafgaand aan HSCT is vereist om de ziekte uit te roeien, afstoting te voorkomen en innestelen te bevorderen Conditionering regimes met een verminderde intensiteit hebben als doel lagere morbiditeit en mortaliteit HSCT en conditionering zijn geassocieerd met vele complicaties zoals neutropenie, mucositis en misselijkheid die behandeling en ondersteunende zorg vereisen

13 Vragen voor zelfbeoordeling
Wat is van de volgende mogelijkheden geen risico bij autologe HSCT? Oogsten van kankercellen Graft-versus-host -ziekte Kanker omzeilt getransplanteerde cellen Antwoorden: Transplantaat-versus-gastheer-ziekte is geen risico bij autologe HSCT

14 Vragen voor zelfbeoordeling
Omwille van welke drie redenen zijn conditionering regimes noodzakelijk vóór HSCT? Antwoorden: HSCT is noodzakelijk om de ziekte uit te roeien, het beenmerg te onderdrukken of afstoting van de donorcellen te voorkomen

15 Vragen voor zelfbeoordeling
Wat is het onderscheid tussen myeloablatieve en non-myeloablatieve conditionering? Antwoorden: Verminderde intensiteit of non-myeloablatieve voorbereidingsbehandelingen zijn minder agressief dan myeloablatieve voorbereidingsbehandelingen, die het beenmerg vernietigen

16 Vragen voor zelfbeoordeling
Immuunsuppressiva zoals corticosteroïden worden gegeven om welke HSCT-gerelateerde aandoening op te volgen? Neutropenie Graft-versus-host -ziekte Infectie Antwoorden: Immuunsuppressiva zoals corticosteroïden worden gegeven tegen transplantaat-versus-gastheer-ziekte, waarbij een allogeen transplantaat het weefsel van de gastheer aanvalt

17 Vragen voor zelfbeoordeling
Welke van deze drie klinische problemen die optreden na HSCT vrezen patiënten het meest? Verzwakte voedingstoestand Misselijkheid Mucositis Antwoorden: Misselijkheid vrezen patiënten het meest, en heeft een significante invloed op de levenskwaliteit