Alles over (voor) metafylaxe van urolithiasis? Van richtlijn tot patiëntenzorg Renal Highlights 2016 Dr. Harald Brulez

Disclosures

Overzicht interactief van casus naar richtlijnen metafylaxe richtlijnen in de dagelijkse praktijk bij calcium stenen plaats van thiazides en citraat conclusies en take home messages

Casus 1 AIOS belt: 23 jarige man, blanco VG, presentatie SEH ivm buikpijn aanvallen. A/ nooit eerder gehad. FamA geen stenen. LO/ slanke jongeman, verder gda. Lab/ normale nierfunctie, used 2+ ery’s Echo/ distale uretersteen re zonder hydronefrose Advies uroloog: tamsulosine en NSAID en terug indien klachten niet overgaan

AIOS: “Wat moet ik doen?” Akkoord advies uroloog. Retour huisarts. Eerst aanvullend bloedonderzoek. Over vier weken terug op de poli na metafylaxe onderzoek en (zo mogelijk) steenanalyse.

Rationale for investigation Basale diagnostiek Investigation Rationale for investigation Medical history and physical examination Stone history (prior stone events/evaluation, family history); dietary habits; medication; comorbidity Diagnostic imaging Ultrasound, CT Stone analysis 1st stone and relapse after medical treatment Blood analysis Creatinine; calcium; uric acid Urinalysis Dipstick (leuco’s, ery’s, nitrite, protein, pH, SG) Urine culture

Uroloog: “Indicatie voor aanvullend onderzoek?” Casus 2 Man 43 jr, CaOx steen geloosd na ESWL geen relevante comorbiditeit of medicatie familieanamnese positief basale diagnostiek gb Uroloog: “Indicatie voor aanvullend onderzoek?”

Uw antwoord Ja zeker: Verhoogde kans op recidief en daarom is metafylaxe onderzoek geïndiceerd. Welnee: Het is 43 jaar goed gegaan dus lage kans op recidief. Zorg voor adequaat dieetadvies.

Recidief kans gemiddeld zonder interventie 30-40% binnen vijf jaar High vs Low Risk

High risk stone formers algemeen (< 20jr, +famA, brushiet, urinezuur, struviet) ziekten geassocieerd met steenvorming (hyperpara, gastrointestinale aandoeningen, sarcoidose, etc) Genetisch bepaalde steenvorming (cystinurie, prim hyperoxalurie, RTA-I etc) Medicatie geassocieerd met steenvorming (aciclovir, indinavir) anatomische afwijkingen nier

High risk stone formers algemeen (< 20jr, +famA, brushiet, urinezuur, struviet) ziekten geassocieerd met steenvorming (hyperpara, gastrointestinale aandoeningen, sarcoidose, etc) Genetisch bepaalde steenvorming (cystinurie, prim. hyperoxalurie, RTA-I etc) Medicatie geassocieerd met steenvorming (aciclovir, indinavir) anatomische afwijkingen nier

Specific metabolic evaluation Bloed natrium, kalium, kreatinine, ureum, calcium, (albumine), fosfaat, bicarbonaat, urinezuur eventueel PTH 2x 24 uurs urine natrium, kalium, kreatinine, ureum, calcium, fosfaat, urinezuur, oxalaat, citroenzuur eventueel cystine Portie urine pH, SG

Resultaten metafylaxe onderzoek casus 2 Steenanalyse Weddeliet (calciumoxalaat) Bloed niet afwijkend Urine screening pH 6 24u sparing 1 24u sparing 2 Hoeveelheid ml 2100 1950 Natrium 25 - 280 mmol 250 210 Kalium 25 - 125 mmol 72 97 Kreatinine 5 - 16 mmol 12 12.5 Calcium 2.5 - 7.5 mmol 8.5 9.1 Fosfaat 12.9 - 42.0 mmol 22.8 11.5 Magnesium 3.0 - 5.0 mmol 3.0 4.1 Ureum 200 - 580 mmol 453 447 Urinezuur 1.48 - 4.43 mmol 4.80 4.90 Citroenzuur 2.12 - 6.26 mmol 0.90 1.50 Oxaalzuur <444 umol 396 343

Resultaten metafylaxe onderzoek casus 2 Steenanalyse Weddeliet (calciumoxalaat) Bloed niet afwijkend Urine screening pH 6 24u sparing 1 24u sparing 2 Hoeveelheid ml 2100 1950 Natrium 25 - 280 mmol 250 210 Kalium 25 - 125 mmol 72 97 Kreatinine 5 - 16 mmol 12 12.5 Calcium 2.5 - 7.5 mmol 8.5 9.1 Fosfaat 12.9 - 42.0 mmol 22.8 11.5 Magnesium 3.0 - 5.0 mmol 3.0 4.1 Ureum 200 - 580 mmol 453 447 Urinezuur 1.48 - 4.43 mmol 4.80 4.90 Citroenzuur 2.12 - 6.26 mmol 0.90 1.50 Oxaalzuur <444 umol 396 343

“Is er een indicatie voor een thiazide?" JA of NEE

Clinicians should offer thiazide diuretics to patients with high or relatively high urine calcium and recurrent calcium stones. Evidence Strength Grade B Medical management of kidney stones: AUA Guideline 2014

Thiazides en urolithiasis toename Ca2+ reabsorptie in distale tubulus Dosering: HCT 1-2 dd 25 mg, chloortalidon 1 dd 25 mg, indapamide 1 dd 2.5 mg Risicoreductie 55% (calciumstenen) tot 90% (calciumstenen en hypercalciurie) Nog een reden om een thiazide te overwegen? Medical management of kidney stones: AUA Guideline 2014

Bijvangst: Thiazide en het skelet 35% idiopathic hypercalciuric male (47±12 jr) stone formers had osteopenia. 3.8-fold increased risk of low BMD with calcium/creatinine ratio >0.25 mmol/mmol With thiazides recovery of bone mass in hypercalciuric, osteoporotic men Letavernier et al. CJASN 2011; 6:1149 Letavernier et al. CJASN 2011; 6:1149 Adams et al. Ann Int Med 1999130:658

Thiazides en urolithiasis minder stenen gunstig voor bot dichtheid “Iedere (normocalciemische) calciumsteenlijder met hypercalciurie een thiazide?” JA of NEE

Oorzaken hypercalciurie type I: onafh. van dieet, behalve bij calcium restrictie type II: dieetafhankelijk type III: hyperfosfaturie → hoog vit. D -> toename absorptie Semin Nephrol. 2008 Mar; 28(2): 120–132.

Hypercalciurie (therapie)

Semin Nephrol. 2008 Mar; 28(2): 120–132. Hypercalciurie ook bij normocalciemie fenomeen met verschillende oorzaken veel discussie: soms monogenetische aandoening, meestal bijdrage van meerdere genen (VDR, Na-Ph- coTr2a, TRPV6, CaSR etc). Daarmee variaties op normaal met verschil in calcium excretie door de nier? praktijk: vaak thiazide, maar niet altijd. evalueer je beleid! Semin Nephrol. 2008 Mar; 28(2): 120–132.

“Is hypercalciurie op een andere manier beïnvloedbaar dan met alleen thiazides?” JA of NEE

AUA Guideline Medical management of kidney stones 2014: Vocht AUA Guideline Medical management of kidney stones 2014: Verdunnen helpt! (Level B evidence)

Hoeveel verdunnen? Weight-based Goal Urine Volume WGUV = [0.466+0.0678*weight(kg)]/2.5 mM Body weight strong predictor of calcium excretion (p < 0.0001). A Weight -based Goal Urine Volume model improves expected concentrations Sawyer MD et al. Urolithiasis. 2013; 41: 403

Zoutinname en calcium uitscheiding Correlation of calciuria–sodiuria in a case series of 1192 males and 760 females from Parma Kidney Stone Clinic, 1986–2011. Correlation of calciuria–sodiuria in a case series of 1192 males from Parma Kidney Stone Clinic, 1986–2011. Ticinesi et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2016;31:39-45

Zoutbeperking, hypercalciurie en stenen Low salt, normal calcium vs normal salt diet: afname U calcium 1.6 mmol/100 mmol natrium Normal calcium, low protein, low salt diet vs low calcium: RR nieuwe steen 0.77 (0.61-0.98) Cochrane Review 2014 (2): Dietary interventions for preventing complications in idiopathic hypercalciuria.

Hoe hoger de zoutinname hoe lager de botdichtheid. zout en bot Hoe hoger de zoutinname hoe lager de botdichtheid. Endocrine 2015; 49:791

Hypercalciurie analyseer verdun en beperk zout evalueer zo nodig thiazide

Terug naar de casus Steenanalyse Weddeliet (calciumoxalaat) Bloed niet afwijkend Urine screening pH 6 24u sparing 1 24u sparing 2 Hoeveelheid ml 2100 1950 Natrium 25 - 280 mmol 250 210 Kalium 25 - 125 mmol 72 97 Kreatinine 5 - 16 mmol 12 12.5 Calcium 2.5 - 7.5 mmol 8.5 9.1 Fosfaat 12.9 - 42.0 mmol 22.8 11.5 Magnesium 3.0 - 5.0 mmol 3.0 4.1 Ureum 200 - 580 mmol 453 447 Urinezuur 1.48 - 4.43 mmol 4.80 4.90 Citroenzuur 2.12 - 6.26 mmol 0.90 1.50 Oxaalzuur <444 umol 396 343

“Indicatie voor behandeling met kaliumcitraat?" JA of NEE

Citraat Citraat bindt calcium waardoor minder binding calcium aan oxalaat of fosfaat Bij verlaagd urine citraat (20-60%) vaker urolithiasis (calcium, uz, cystine) Na filtratie 65-90% terugresorptie in proximale tubulus via natrium afhankelijke dicarboxylaat transporter (NaDC-1) Terugresorptie zeer pH afhankelijk: zuurdere urine -> meer terugresorptie

Oorzaken hypocitraturie

Behandeling hypocitraturie Zuckerman et al. Rev Urol. 2009 Summer; 11(3): 134. Hypocitraturia: Pathophysiology and Medical Management

Behandeling hypocitraturie Kaliumcitraat drank of capsules, 6 -9 gram/dag Vruchtensap een alternatief? Total citric acid (g/l) Daily dose Product Type of product n Mean Lemon juice fresh, from fruit 2 48.0 125-190 ml Orange juice, Tropicana Pure Premium ready-to-consume 1 16.9 355-532 ml Orange juice 9.10 660-990 ml

1.2l orange juice geeft 67-84% toename urine citraat Behandelresultaten 1.2l orange juice geeft 67-84% toename urine citraat Kurtz, M. P. & Eisner, B. H. Nat. Rev. Urol. 8, 146–152 (2011)

Hypocitraturie Nog meer opties dan suppleren?

Dieet en hypocitraturie Factor Difference (95% Confidence Interval) in Urinary Citrate Excretion (mg/d) HPFS (n=674) NHS I (n=960) NHS II (n=927) All Cohorts (n=2561) Nondairy animal protein (per 10 g/d) (−43 to −11) (−33 to 2) (−35 to −4) (−29 to −11) Potassium (per 1000 mg/d) (24 to 100) (17 to 90) (10 to 79) (33 to 74) Negatief effect nondairy animal protein en positief effect kalium op citraatuitscheiding Clin J Am Soc Nephrol. 2013 Jun 7; 8(6): 901–908.

Conclusies en take home altijd basaal onderzoek inclusief steenanalyse aanvullende diagnostiek afhankelijk van kans op recidief verschillende medicamenteuze opties waarmee significante risicoreductie is te bereiken altijd dieetadvies evalueer je beleid

Aanbevolen literatuur AUA Guideline Medical Management of kidney stones 2014 EAU Guidelines on Urolithiasis. Turk et al. European Urology 2015 Metabolic evaluation and recurrence prevention for urinary stone patients: EAU Guideline. Skolarikos et al. Eur Urology 2014; 67:750-63 Hypocitraturia: Pathophysiology and medical treatment. Zuckerman et al. Reviews in Urology 2009; 11: 134-44. en verder zie dia’s

Tijd voor een toegift?

Terug naar de casus Steenanalyse Weddeliet (calciumoxalaat) Bloed niet afwijkend Urine screening pH 6 24u sparing 1 24u sparing 2 Hoeveelheid ml 2100 1950 Natrium 25 - 280 mmol 250 210 Kalium 25 - 125 mmol 72 97 Kreatinine 5 - 16 mmol 12 12.5 Calcium 2.5 - 7.5 mmol 8.5 9.1 Fosfaat 12.9 - 42.0 mmol 22.8 11.5 Magnesium 3.0 - 5.0 mmol 3.0 4.1 Ureum 200 - 580 mmol 453 447 Urinezuur 1.48 - 4.43 mmol 4.80 4.90 Citroenzuur 2.12 - 6.26 mmol 0.90 1.50 Oxaalzuur <444 umol 396 343

“Indicatie voor behandeling hyperuricosurie?" JA of NEE

Allopurinol bij calcium stenen Randomized Trial of Allopurinol in the Prevention of Calcium Oxalate Calculi Ettinger et al. N Engl J Med 1986; 315:1386 Dubbelblind RCT. N = 60 patients with hyperuricosuria and normocalciuria who had a history of calculi. Allopurinol (100 mg 3dd) vs placebo. During the study period, the mean rate of calculous events was 0.26 per patient per year in the placebo group and 0.12 in the allopurinol group. Clinicians should offer allopurinol to patients with recurrent calcium stones who have hyperuricosuria and normal urinary calcium. (Standard; Evidence strength Grade B)

Conclusies en take home altijd basaal onderzoek inclusief steenanalyse aanvullende diagnostiek afhankelijk van kans op recidief verschillende medicamenteuze opties waarmee significante risicoreductie is te bereiken altijd dieetadvies evalueer je beleid

Nog meer?

Algemene adviezen Vochtinname 2.5-3.0 L/dag  diurese 2.0-2.5 L/dag SG urine < 1.010 Circadiaan drinkritme Neutrale pH dranken Voeding Groente en vezels Normal calcium content (4-5 g/day)* Zoutbeperking (<6 g/day) Weinig dierlijk eiwit Leefstijl BMI: 18-25 kg/m2 Stress beperkende maatregelen Beweging * exception: patients with absorptive hypercalciuria, Ca-excretion > 8 mmol/day

Pharmacological intervention for metaphylaxis Agent Rationale Stone type K-citrate (Na-citrate) Alkalinization Hypocitraturia Inhibition of Ca-oxalate crystallization Ca-oxalate Uric acid Cystine Allopurinol (Febuxostat) Hyperuricosuria Hyperuricemia Calcium Enteric hyperoxaluria (L-methionine or) ammoniumchloride Acidification Infection stones Ca-phosphate Magnesium Isolated hypomagnesiuria Sodium bicarbonate Pyridoxine Primary hyperoxaluria Thiazide Hypercalciuria Penicillamin Cystinuria