Hersenmechanismen van Cocaïneverslaving: Beloning en Gewoontes Louk Vanderschuren FADO 2014

Overzicht Verslaving: verlies van controle over middelengebruik Een diermodel voor dwangmatig cocaïnegebruik Dorsaal striatum en cocaïneverslaving: gewoonte en beloning Conclusie

Verslaving controleverlies Een chronisch recidiverende aandoening, gekenmerkt door verlies van controle over middelengebruik DSM 5 Criteria ‘Stoornis in het gebruik van middelen’: 1. Vaker en in grotere hoeveelheden gebruiken dan het plan was 2. Mislukte pogingen om te minderen of te stoppen 3. Gebruik en herstel van gebruik kosten veel tijd 4. Sterk verlangen om te gebruiken 5. Door gebruik tekortschieten op het werk, school of thuis 6. Blijven gebruiken ondanks problemen in het relationele vlak 7. Door gebruik opgeven van hobby’s, sociale activiteiten of werk 8. Voortdurend gebruik, zelfs wanneer je daardoor in gevaar komt 9. Voortdurend gebruik ondanks lichamelijke of psychische problemen 10. Tolerantie 11. Onthoudingsverschijnselen, minder hevig door stof te gebruiken 2-3 = mild, 4-5 = matig, 6 of meer = ernstig controleverlies

Diermodel voor Cocaïneverslaving Geconditioneerde suppressie: ‘Voortdurend gebruik ondanks problemen’ (vgl. DSM 5) Hypothese: Effect van waarschuwingssignaal op cocaïnegebruik is verminderd na langdurige blootstelling Cocaïne zelf-toediening Conditionering: CS-footshock CS-shock groep vs Controle groep Geconditioneerde suppressie test: Cocaïne zoeken tijdens footshock-CS

Diermodel voor Cocaïneverslaving Na langdurig cocaïnegebruik vermindert controle over inname: Gevoeligheid voor waarschuwingssignaal CS-shock Controle Beperkt cocaïne Langdurig cocaïne Vanderschuren & Everitt, Science 2004; Limpens et al., Drug Alcohol Depend 2014

Verslaafde Hersens Prefrontale cortex: Dorsaal striatum: Beslisvermogen, Cues Dorsaal striatum: Gewoontes Amygdala: Emoties, Cues Ventraal striatum: Beloning, Motivatie Everitt & Robbins, Nat Neurosci 8:1481-1489, 2005

Dwangmatig Cocaïnegebruik: Hersenmechanismen Na langdurig gebruik: -Gebruik wordt minder vrijwillig en doelgericht, meer ingesleten gewoonte -Progressieve betrokkenheid van dorsaal striatum: gewoonte -Subregio’s van striatum reguleren activiteit van ventraal naar dorsaal Haber et al., J Neurosci 2000; Everitt & Robbins, Nat Neurosci 2005

Dorsaal Striatum en Cocaïneverslaving Belonende effecten: dopamine in nucleus accumbens (Roberts et al., 1977, -1980; Pettit et al., 1984; Maldonado et al., 1993; McGregor & Roberts, 1993; Caine & Koob, 1994; Caine et al., 1995; Carlezon & Wise, 1995; Gerrits and van Ree, 1996; Chevrette et al., 2002; Rodd-Henricks et al., 2002; Ikemoto, 2003; Bachtell et al., 2005; Bari and Pierce, 2005; Suto et al., 2009; Suto & Wise, 2011; Veeneman et al., 2012) Gedragseffecten van cues: dopamine in dorsaal striatum, niet ventraal (Neisewander et al., 1996; Ito et al., 2000; -2002; Di Ciano and Everitt, 2004; Vanderschuren et al., 2005; Belin & Everitt, 2008; Murray et al., 2012) Craving door cues: dopamine in dorsaal striatum (Volkow et al., 2006; Wong et al., 2006) Dorsolateraal striatum: gewoonte en dwangmatig cocaïnegebruik (Zapata et al., 2010; Jonkman et al., 2012) Adaptaties in dopamine activiteit breiden uit van ventraal naar dorsaal na langdurig cocaïnegebruik (Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004)

Dorsaal Striatum en Cocaïnegebruik Hersenmechanismen van cocaïnegebruik veranderen na langdurig gebruik, van ventraal naar dorsaal striatum Rol van dorsaal striatum bij belonende effecten van cocaïne onbekend Hypothese: Na beperkt gebruik speelt ventraal, maar niet dorsaal striatum belangrijke rol bij cocaïnegebruik

Dopamine in Striatum en Cocaïne Zelf-toediening FR-1 schema NAcc shell n=10 α-flupenthixol (µg/zijde) * NAcc core n=6 α-flupenthixol (µg/zijde) Dorsomediaal striatum n=9 α-flupenthixol (µg/zijde) * Dorsolateraal striatum n=10 Actieve pedaal Inactieve pedaal Veeneman, Broekhoven, Damsteegt & Vanderschuren, Neuropsychopharmacology 2012

Dopamine in Striatum en Cocaïne Zelf-toediening Dosis-respons Progressief ratio Disconnectie Veeneman et al., Neuropsychopharmacology 2012; Veeneman et al., Behav Pharmacol 2014

Dorsaal Striatum en Geconditioneerde Suppressie Na langdurige zelf-toediening van cocaïne: geconditioneerde suppressie verminderd Inactivatie van dorsolateraal striatum herstelt geconditioneerde suppressie Limpens, Damsteegt , Broekhoven, Voorn & Vanderschuren, 2014

Samenvatting en Conclusies Dwangmatig cocaïnegebruik bij ratten Dopamine in dorsaal striatum betrokken bij effecten van cocaïne cues Dorsolateraal striatum betrokken bij dwangmatig cocaïnegebruik Dorsaal striatum niet vanzelfsprekend gewoonte: dorsolateraal striatum ook rol bij belonende effecten van cocaïne Dorsaal striatum betrokken bij meedere facetten van verslavingsgedrag: Target voor behandeling

Samenwerking en Subsidies Universiteit Utrecht, UMC Utrecht Marijke Achterberg Annemarie Baars Ruth Damsteegt Jacques Flores Dourojeanni Han de Jong Heidi Lesscher José Lozeman-van ‘t Klooster Rahul Pandit Marcia Spoelder Jeroen Verharen Roger Adan Corette Wierenga Petra Baarendse Jules Limpens Viviana Trezza Linda van Kerkhof Maartje Veeneman University of British Columbia Catharine Winstanley Fiona Zeeb Universita Roma Tre Viviana Trezza Antonia Manduca Michela Servadio University of Pennsylvania Chris Pierce VU Universiteit Amsterdam Pieter Voorn Tommy Pattij Barbara Biemans

Cues en verslaving Rol van geconditioneerde stimuli: ‘second order schedule’ 1 2 eerste cue na 15 min FI15 (FR10:S) cocaïne Drug-zoek gedrag o.i.v. geconditioneerde cues, in drug-vrije toestand

Dorsal Striataal Dopamine en Cocaïne Cues Blokkade van dopamine-receptoren in dorsaal striatum: remming zoeken naar cocaïne cues 5 10 15 α-flupenthixol dosis (μg/zijde) actieve responsen inactieve responsen AP +1.7 AP +1.0 AP +0.7 Vanderschuren, Di Ciano & Everitt, J Neurosci 2005