Sanne Visser; Arie Franx; Kitty W Bloemenkamp; Hypertension Risk Assessment Study Floortje van Kesteren HyRAS studiegroep: Wietske Hermes; Sanne Visser; Arie Franx; Kitty W Bloemenkamp; Maria G van Pampus; Ben W Mol; Mireille N.M. Poppel; Joris A van der Post; Martina Porath; Gabrielle Ponjee; Jouke T Tamsma; Christianne JM de Groot

Introductie (1) Allereerst dit plaatje van het red dress effect: een term die steeds vaker wordt gebruikt om aan te geven dat hart en vaatziekten de nummer 1 doodsoorzaak van vrouwen is. In Nederland overleed bijvoorbeeld in 2009 30% van de vrouwen aan een hart of vaat aandoening Deze vrouwen presenteren zich vaker met atypische klachten. Zo hebben ze vaker aspecifieke pijn op de borst en onverklaarde klachten als moeheid, misselijkheid en kortademigheid. Hierdoor wordt bijvoorbeeld een myocard infarct minder vaak ontdekt dan bij mannen. -Daarnaast is het zo dat diagnostische middelen bij vrouwen minder sensitief en specifiek zijn. Als een gevolg van beide zijn de meeste richtlijnen voor observatie, diagnose en behandeling gebaseerd op een model van HVZ bij mannen. Hierdoor blijft het vroegtijdig ontdekken van risicofactoren voor vrouwen en hiermee dus de secundaire preventie een grote uitdaging The heart truth and red dress are trademarks 2005, NHS 2009

Introductie (2) Hypertensie in zwangerschap Geassocieerd met hart en vaatziekten Meeste studies ernstige vroege pre-eclampsie Recent epidemiologisch onderzoek heeft aangetoond dat er een link bestaat tussen hoge bloeddruk in de zwangerschap en het ontstaan van HVZ later in het leven. Verschillende studies laten zien dat vrouwen die een PE hebben gehad, later in het leven een verhoogd risico van 2-7 maal hebben op het overlijden aan een hart of vaataandoening later. De exacte onderliggende link hierbij is nog onduidelijk. Echter, er zijn verschillende hypotheses

Endothelial dysfunction Hypothese (1) ? Maternal factors: genetic predisposition obesitas chronic hypertension dyslipidemia hyperhomocysteinemia insulin resistance etc. Abnormal placentation Endothelial dysfunction in pregnancy Late morbidity =ATHEROSCLEROSIS Het exacte mechanisme hierachter is nog onduidelijk. De hypothese is echt als volgt: -Vasculaire zwangerschapscomplicaties zijn gelinkt aan een abnormale placentatie -De abnormale placentatie resulteert in een gegeneraliseerde endotheel dysfunctie bij de moeder -Dit zorg er op zijn beurt voor dat er een afwijkende foetale uitkomst is, zoals IUGR maar ook dat er een acuut maternaal syndroom optreedt, dit is wat wij noemen: pre-eclampsie -Dit proces wordt beinvloedt door verschillende maternale factoren. -Deze risicofactoren zijn ook bekende risicofactoren voor het ontstaan van hart en vaatziekten later in het leven. -Dit leidt tot de hypothese dat PE/IUGR en atherosclerose een, in ieder geval deels, gemeenschappelijke pathogenese hebben en mogelijk het resultaat zijn van een zelfde genotype. Fetal outcome =IUGR Acute maternal syndrome =PRE-ECLAMPSIA

Hypothese (2) Sattar et al, BMJ 2002 Women with preeclampsia Endothelial activation Women with normal pregnancies Clinical threshold Deze figuur laat dan de rol van endotheel cel activatie in dit proces zien. Je ziet op de y-as de endotheel activatie en op de x as de levensloop van een vrouw Wat je ziet is dat bij een normale zwangerschap, tijdelijk de endotheel cel activatie stijgt maar nooit boven de drempel waarde waarbij wij klinische problemen verwachten. Alleen wanneer deze vrouw ouder is dan 60 passeert zij op een gegeven moment die drempel en dat is dan ook het moment dat ze een hart of vaataandoening ontwikkelt. Bij vrouwen met een PE zien we een zelfde soort patroon, alleen dan uitgaand van een hoger basislevel van endotheelcelactivatie. Daardoor zien we dat tijden de zwangerschap van deze vrouw zij al de klinische drempelwaarde overschrijdt, dit herkennen wij dan als PE. Je ziet ook in studies dat deze vrouwen later weer eerder de drempel overschrijden en op jongere leeftijd al een hart of vaataandoening krijgen Hierdoor zegt met ook wel dat een zwangerschap een “stress test for life”is en wanneer deze faalt bijvoorbeeld door de ontwikkeling van preeclampsie dan geeft het ons belangrijke aanwijzingen dat deze vrouwe een verhoogd risico loopt op het later ontwikkelen van een hart of vaat aandoening. Je kan door te kijken welke vrouwen deze complicatie krijgen in de zwangergerschap dit gebruiken als een vroege identificatie of screenings methode voor hart en vaatziekten. Dit concept opent veel deuren voor de preventie van HVZ bij vrouwen omdat hierdoor vrouwen geindetificeerd kunnen worden op een relatief jonge leeftijd en een groot aantal predisponerended factoren voor HVZ nog aan te passen zijn Tot nu toe focuste meeste studie op vrouwen met een ernstige vroege preeclampsie, een relatief zeldzame aandoening, terwijl meeste hypertensive aandoeningen na 36 weken optreden met prevelanenties die in de literatuur gevonden kunnen worden tussen de 3-8%. 60 years 80 years Neonatal life 1st pregnancy 2nd pregnancy Course of life Sattar et al, BMJ 2002

Doel (1) Cardiovasculaire risicofactoren van vrouwen met een voorgeschiedenis van aterme pre-eclampsie of zwangerschapshypertensie versus controles Het doel van de studie was om 2 ½ jaar posptartum de cariovasculaire risicofactoren te bepalen bij vrouwen die een aterme milde preeclamspie of PIH hebben doorgemaakt en deze te vergelijken met de risicofactoren van vrouwen zonder gecompliceerde obstetrische voorgeschiedenis

Methode (1) De opzet van de hyras was een prospectieve cohort studie waarbij dit de tijdslijn is van de studie tot dan toe. Je ziet hier dat ten tijde van de index zwangerschap vrouwen met een zwangerschap gecompliceerd door milde, late PE of PIH werden geincludeerd in de HyPITAT studie, waarschijnlijk bij jullie wel bekend. Dit was een RCT die inductie van de baring vergeleek met een afwachtend beleid. GH werd gedefineerd als diastole >95. Milde PE als >90 met proteinurie >300 mg eiwit in 24yyrs urine of eiwit/creatinine ratio>30 mg/mmol of 2 maal positief op dipstick. 2 ½ jaar later werd een random deel van deze vrouwen uitgenodigd om deel te nemen aan de HyRAS studie, dus de hypertension risk assesment studie. Hierdoor bestond de groep cases uit vrouwen met in de VG een zwangerschap gecompliceerd door hoge RR. Tegelijk werden er controles benaderd die geen complicaties in hun OVG hebben gehad. De controles waren vriendinnen van de cases of vrouwen uit de eerste lijn Er werd gebruik gemaakt van 3 academische en 17 niet academische ziekenhuizen in de regio’s Leiden, Groningen, Amsterdam en Brabant tussen juni 2008 en november 2010 Hierbij werd er intensief gebruik gemaakt van research nurses die de vrouwen counselde, informed consent afnamen en de data verzamelden

Methode (2) Medische vragenlijst Bloeddruk meting Antropometrie Nuchtere Bloedafname + Urine Allereerst werden vrouwen geexcludeerd die zwanger waren of ten tijden van het onderzoek binnen drie maanden postpartum waren Na inclusie werden alle deelnemer uitgenodigd voor screening van de risicofactoren. Dit gebeurde onder toezicht van een research nurse Hierbij werd gevraagd of de vrouwen een vragenlijst in konden vullen, waarbij naar de algemene en obstetrische voorgeschiedenis, medicatie en familie anamnese werd gevraagd. De bloeddruk werd gemeten. We definieerde hypertensie hierbij als een systolische waarde van >140 of diastolisch >90 of het gebruik van anti-hypertensiva. Daarnaast werd er antropometrisch onderzoek verricht, hierbij moet je denken aan het vaststellen van lengte en gewicht waaruit de BMI kon worden berekend en het meten van de buikomvang Ook werd er nuchter bloed af genomen en werd de urine gescreened waarbij er onderandere werd gekeken naar glucose, HbA1c, insulin, insuline weerstand waarvoor de term HOMA score wordt gebruikt en total cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides en microalbuminurie. Al deze vragen en metingen werden gebruikt om te screenen voor de ‘major independent risk factors’ gedefinieerd door de american heart association Zoals bloeddruk≥ 140/90 mmHg, HDL cholesterol < 40 mg/dl, roken (%) en een positieve familie-anamnese voor vroege CVD En om te screenen voor het metabool syndroom waarbij de heupomvang>80 cm tesamen met een van de risicofactoren, Verhoogde `triglyceriden (>150 mg/dL), Verminderd HDL- cholesterol (< 50 mg/dL) Verhoogde bloeddruk (systolisch ≥ 130 mmHg diastolisch ≥ 85 mmHg), Behandeling voor hypertensie, Verhoogd nuchter glucose (≥ 100 mg/dL) Eerder vastgestelde diabetes mellitus type 2

Resultaten (1) Dit is dan de flow-chart van de vrouwen die uiteindelijk participeerde in de studie Je ziet dat initieel 1153 vrouwen deelnamen aan HyPITAT 2 ½ jaar later werden van hen 306 vrouwen geincludeerd in de HyRAS. Ook werden er toen 99 controles bij gezocht, zij hadden allemaal een voorgeschiendis van ongecompliceerde zwangerschappen

Resultaten (2) Characteristics Cases: PE and GH (N=306) Controls P Value Index Pregnancy Age (years) 31 (28-35) 31 (28-34) .82 Nulliparous 211 (69%) 30 (30%) <.001 Systolic blood pressure at booking 120 (110-130) 110 (109-120) Diastolic blood pressure at booking 75 (68-80) 65 (60-70) BMI at booking (kg/m2) 25.2 (22.5-29.1) 22.7 (21.2-24.3) Dit zijn vervolgens de patiënt karakteristieken van alle patienten die uiteindelijk mee hebben gedaan aan de HyRAS ten tijde van de index pregancy, Je ziet dat cases significant vaker nullipara waren, hogere systolische en diastolische bloeddrukken hadden en een hogere BMI hadden in vergelijking met controles

Resultaten (3) Characteristics Cases: PE and GH (N=306) Controls P Value 2 ½ years post partum (HyRAS) Age at follow up (years) 34 (30-37) 34 (31-37) .80 Time elapsed since delivery (days) 888 (801-996) 897 (802-1053) .54 Primiparous 134 (44%) 21 (22%) <.001 Family history of cardiovascular disease <60 years in 1st degree relative 48 (16%) 11 (11%) .21 Deze tabel laat traditionele cardiovasculaire biomarkers zien in zowel cases als controles. Nuchter glucose, Hb1Ac, insuline en HOMA scores, een maat voor insuline resistentie waarbij een hogere HOMA score een hogere maat van resistentie aangeeft, zijn alle significant verhoogd bij vrouwen en een verleden met een zwangerschap gecompliceerd door hoge bloeddruk in vergelijking met controles. Ook het gehele lipidenspectrum was significant ongunstiger m.b.t. Cardiovasculaire ziekten bij cases, Het microalbuminurie level was hoger maar het verschil was niet significant

Resultaten (4) Characteristics Cases: PE and G (N=306) Controls (N=99) P Value 2 ½ years post partum (HyRAS) Antihypertensive medication use 29 (10%) 0 (0%) <.001 BMI at follow up (kg/m2) 26.6 (23.8-30.5) 23.2 (21.8-25.5) Smoking 60 (20%) 19 (19%) .82 Waist circumference 88 (80-99) 79 (73-85) Hip circumference 107 (100-117) 103 (97-107) Systolic blood pressure 124 (115-130) 110 (105-118) Diastolic blood pressure 80 (78-90) 74 (66-80) Deze tabel laat traditionele cardiovasculaire biomarkers zien in zowel cases als controles. Nuchter glucose, Hb1Ac, insuline en HOMA scores, een maat voor insuline resistentie waarbij een hogere HOMA score een hogere maat van resistentie aangeeft, zijn alle significant verhoogd bij vrouwen en een verleden met een zwangerschap gecompliceerd door hoge bloeddruk in vergelijking met controles. Ook het gehele lipidenspectrum was significant ongunstiger m.b.t. Cardiovasculaire ziekten bij cases, Het microalbuminurie level was hoger maar het verschil was niet significant

Cardiovascular Biomarker Resultaten (5) Cardiovascular Biomarker Cases: GH and PE (N=306) Controls (N=99) P Value Microalbumin urine†, mg/l 5.0 (3.0-10.0) 4.0 (3.0-8.0) .06 Fasting blood glucose‡, mg/dl 84.7 (81.1-91.9) 84.7 (79.3-88.3) .01 HbA1c§, % 5.3 (5.1-5.6) 5.3 (5.1-5.5) .04 Insulin¶, mU/l 4.4 (2.0-7.6) 2.9 (2.0-5.0) .003 HOMA score†† 1.0 (0.4-1.6) 0.6 (0.4-1.0) .001 HsCRP‡‡, mg/l 2.2 (1.0-5.0) 0.9 (0.4-2.2) <.001 Deze tabel laat traditionele cardiovasculaire biomarkers zien in zowel cases als controles. Nuchter glucose, Hb1Ac, insuline en HOMA scores, een maat voor insuline resistentie waarbij een hogere HOMA score een hogere maat van resistentie aangeeft, zijn alle significant verhoogd bij vrouwen en een verleden met een zwangerschap gecompliceerd door hoge bloeddruk in vergelijking met controles. Het microalbuminurie level was hoger maar het verschil was niet significant

Resultaten (6) Plasma lipid profile: Cases: GH and PE (N=306) Controls P Value Total cholesterol, mg/dl 181.8 (162.4-206.9) 177.9 (150.8-197.2) .02 HDL-cholesterol, mg/dl 54.1 (46.4-61.9) 58.0 (50.3-65.8) .03 Triglycerids, mg/dl 80.6 (58.5-110.1) 62.9 (47.6-91.2) <.001 Deze tabel laat traditionele cardiovasculaire biomarkers zien in zowel cases als controles. Nuchter glucose, Hb1Ac, insuline en HOMA scores, een maat voor insuline resistentie waarbij een hogere HOMA score een hogere maat van resistentie aangeeft, zijn alle significant verhoogd bij vrouwen en een verleden met een zwangerschap gecompliceerd door hoge bloeddruk in vergelijking met controles. Het microalbuminurie level was hoger maar het verschil was niet significant

Resultaten (7) Cases (n=306) Controls (n=99) Unadjusted OR (95% CI) P Value Blood Pressure, ≥140/90 mmHg 105 (34%) 1 (1%) 51.5 (7.1 to 374.2) 47.5 (6.5 to 350.0) <0.001 Metabolic Syndrome 73 (25%) 5 (5%) 6.0 (2.3 to 15.3) 5.9 Als we dan kijken naar het voorkomen van hypertensie zien wij indrukwekkende cijfers waarbij 105 van de 305 cases hypertensie hebben 2 ½ jaar pp. 1 controle had hypertensie. Wij zien dat, na correctie voor de confounders BMI, roken, leeftijd em and parity, vrouwen met een voorgeschiedenis van een hoge bloeddruk in de zwangerschap, een 47.5 maal zo grote kans hebben op het ontwikkelen van een hoge bloeddruk 2 ½ jaar postpartum. Verder zien we dan dat het metabool syndroom werd gevonde bij 25% van de cases en 5% van de controles. Waarbij na correctie voor confounders er blijkt dat de kans op het onwtikkelen van het metabool syndroom bij een cases 5.9 x zo hoog is dan voor een controle met een geschiendenis van normotensieve zwangerschap

Secundaire preventie Huisartsen en patiënten op de hoogte gesteld Beleid door huisarts Met dit alles in het achterhoofd is gemakkelijk in te zien dat wij zwangerschap gecompliceerd door hoge bloeddruk zien als een kans voor vroegtijdige preventie vanHVZ. De vrouwen uit de hyras, zowel cases als controles, werden naar aanleiding van de individuele resultaten op de hoogte gesteld van deze resulatten door middel van een brief, er stond in dat alles goed was óf dat zij contact op moesten nemen met hun huisarts, Deze huisartsen werden zoals ook afgesproken in het informed consent, ook op de hoogte gesteld van de resultaten. Zij ontvingen echter meer gespecificeerde uitkomsten. Het verdere beleid, dus de secundaire preventie, werd overgelaten aan de huisarts. In de literatuur is er weinig bekend over de secundaire preventie bij deze groep vrouwen. Ookal is in ieder geval de link tussen PE en HVZ al jaren bekend,er is tot nu toe nauwelijks onderzoek gedaan naar eventuele adviezen die je aan deze vrouwen met een verhoogd risico mee kunt geven of naar de compliance van deze eventuele adviezen

Doel (2) Analyseren van de secundaire preventieve interventies ondernomen door vrouwen uit de HyRAS Daarom was het tweede doel van onze studie dan ook om te analyseren wat de secundaire preventie, zoals medicatie gebruiken en leefstijlveranderingen, is geweest bij de vrouwen van de HyRAS studie nadat ze op de hoogte werden gebracht van dit risico. Dit hebben wij een jaar na de HYRAS opgezet, dus 3 1.2 jaar postpartum

Methode (3) Als we dan weer terug gaan naar de tijslijn die ik eerder liet zien dan zie je in deze figuur het complete plaatje van de studieopzet. Dus allereerst de index zwangerschap van de Hypitat, 2 ½ jaar later de inclusie van een deel van deze vrouwen in de hyras waarbij er ook een controle groep onderzocht werd en dan nu weer een jaar later de analyse van de secundaire preventie. Voor deze analyse is er gebruik gemaakt van een vragenlijst waarbij alle vrouwen, dus cases en controles, uit de hyras zijn benaderd. De lijst bevatte onderandere vragen over medicatie gebruik en levensstijl en levensstijl veranderingen en huidig gewicht en of iemand momenteel nog rookte. .

Results (8) Dit is dan de update van de flowchart, Je ziet dat aan de 3 ½ jaar follow up studie, dus de vragenlijst studie, uiteindelijk 257 cases en 83 controles hebben deelgenomen,. Dit geeft een respons rate van 84% in beide groepen

Table 2. Secondary preventive interventions of cardiovascular risk Results (9) Table 2. Secondary preventive interventions of cardiovascular risk Intervention/Risk Factor Overall effect Cases: PE and GH Controls Differences cases/controls (RR) 3 ½ years postpartum Antihypertensive medication used by women with hypertension 36% (33/92) 36% (33/91) 0% (0/1) - BMI reduction ≥ 5% of women with BMI≥25 30% (56/187) 31% (50/163) 25% (6/24) 1.22 [.59 to 2.55] Smoking cessation of women smoking 35% (22/62) 42% (20/48) 14% (2/14) 2.92 [.77 to 10.98] Dit is dan de tabel met een deel van de uitkomsten van deze vragenlijst studie. Het laat zien welk percentage van de vrouwen mét een verhoogde risicofactor ook daadwerkelijk een interventie hierop heeft ondernomen. Dus het laat zien welke vrouwen 3 ½ jaar postpartum aan seduncaire preventie voor hart en vaatziekten doen, nadat zij een jaar eerder tijdens de HYRAS studie op de hoogte werden gesteld van een verhoogde risicofactor. Je ziet dat van de 91 cases die te horen kregen dat zij hypertensie hadden, een jaar later slechts 36% van hen medicatie hiervoor gebruikt. Van de 163 cases met een BMI> dan 25 ten tijde van de HYRAS had een jaar later 31% een gewichtsreductie van minstens 5% bereikt. Van de 25 controles met overgewicht was dit percentage 25%. Deze cijfers verschilde niet significant tussen beide groepen (p=.57) Van de 48 rokende cases tijdens de hyras, was een jaar later 42% gestopt. Dit percentage onder de 14 controles was 14% maar ook deze cijfers verschilde niet significant tussen beide groepen. (p=.06)

Conclusies (1) Hypertensie in de zwangerschap ↑ Kans hypertensie later in het leven ↑ Glucose levels ↑ Insuline levels en HOMA scores ↑ Lipiden ↑ HsCRP ↑ Kans metabool syndroom “Stress test” for cardiovascular diseases later in life Secondary preventive interventions achieved by 1/3 of women Intervention rates not different between cases and controls Awareness of women with increased risk for cardiovascular disease and their physicians is lacking >> Opportunities for improvement of intervention!

Conclusies (2) Hypertensie in de zwangerschap Stress test for life Secundaire preventie door 1/3 van de vrouwen Kans voor secundaire preventie Veel mogelijkheden voor verbetering preventie

Met dank aan: Clara Kolster LUMC Wietske Hermes Sanne Visser Consortium for Women’s Health and Reproductive Studies Leiden: Clara Kolster, Marjolein Verhart, Sanne Visser, Jouke Tamsma Amsterdam: Jannet Bakker, Birgit van der Goes, Hilde ten Horn , Evelien van der Hout Groningen: Corine Koopmans, Lida Ulkeman, Jose Keurentjes, Femke de Bok Brabant: Corine Verhoeven, Stephanie Loix, Corinne vd Griendt HyRAS Project group: Christianne de Groot, Ben Willem Mol, Marielle van Pampus Arie Franx Joris van der Post Kitty Bloemenkamp Martina Porath NutsOhra Foundation Laboratory of Medical Centre Haaglanden, The Hague: Piet Sturm, Gabrielle Ponjee

Correspondence: floortjevankesteren@gmail.com

Vascular Pregnancy Complications and Cardiovascular Maternal Mortality Low birth weight Preterm delivery Preeclampsia 1 . 2 Smith et al. Preeclampsia, low birth weight, preterm delivery Jonsdottir et al. Irgens et al. Preeclampsia and preterm delivery 3 4 This figure shows the association between hypertensive pregnancy disorders and cardiovascular maternal mortality in later life. On the left side you see three different studies and on the right side the confidence intervalls and on the X-axis the hazard ratio’s. All 3 studies found a 2-fold higher risk of maternal death due to CVD after preeclampsia. Smith found a additional effect of low birth weight, prematurity and preeclampsia with a 7-fold higher risk on cardiovascular mortality. The hypothesis behind the higher maternal mortality HR 5 6 7