Samenvatting ziektegeschiedenis VG: biliaire pancreatitis  ERCP, cholecystectomie April 2011: afhangende mondhoek, spraakproblemen, doof gevoel linker arm Presentatie SEH: CT g.a.  verdenking TIA/ infarct rechts  trombolyse Lab: Hb 7.5, L 150, Tr 823, LDH 743 U/l Achteraf: al langer vermoeid, kortademig bij inspanning L.O.: milt vergroot

Morfologie - perifeer bloed Eosinofiel Basofiel Segmenten Staafkernige Promyelocyt Metamyelocyt Myelocyt Conclusie: CVA/TIA bij myeloproliferatieve ziekte, waarschijnlijk CML chronische fase

Beloop Snel neurologisch herstel Zelfde dag start hydrea 3000 mg; na dalen leukocyten start tyrosine kinase remmer Bijwerkingen/complicaties Tromboflebitis/cellulitis been Misselijk/braken/diarree Resultaat behandeling: complete hematologische respons; major cytogenetische respons < 6 maanden Leukocyten

CML: chronische myeloide leukemie Marie José Kersten Afd Hematologie, F4-224 m.j.kersten@amc.nl

Incidentie van CML naar leeftijd 200-250 nieuwe patienten per jaar in NL Bron: Nederlandse kankerregistratie: hematologische maligniteiten in Nederland

Verschillen tussen acute en chronische leukemie Acute leukemie Onrijpe cellen (blasten) Snel progressief Klachten Intensieve behandeling i.p. curatief Alle leeftijden Chronische leukemie Meer uitgerijpte cellen Langzaam progressief Vaak geen klachten ‘’Lichte’’ behandeling i.p. niet-curatief (SCT) Oudere leeftijd

Symptomen CML Soms toevalsbevinding Sluipend begin Moeheid Algehele malaise Eetlust vermindering Gewichtsverlies Nachtzweten Infecties bloedingsneiging Splenomegalie: snel ‘’vol’’ gevoel

Laboratorium Leukocytose (>12  >500) Alle jonge voorlopers in het perifere bloed aanwezig! Trombocytose (trombopenie) Anemie

Perifeer bloedbeeld CML Acute leukemie: ‘’leukemic gap’’ normaal bloedbeeld Acute leukemie: ‘’leukemic gap’’ CML

Beenmergonderzoek CML normaal beenmerg Acute leukemie CML

Chronische myeloide leukemie t(9;22)

CML: Philadelphia chromosoom 1960, Nowell en Hungerford, Nobelprijs

Philadelphia chromosoom t(9;22) translocatie 9 q+ Ph (22q-) 22 bcr-abl bcr abl BCR-ABL fusie-eiwit

Bcr-abl fusie-eiwit: oncogen 14

CML: unieke situatie CML: 98% Philadelphia-chromosoom + NB… niet helemaal specifiek voor CML Afwijking cruciaal voor pathogenese aandoening (‘’monogenetisch’’)  Ideaal ‘’target for therapy’’ 2003: 1e oncologische aandoening waarvoor een specifieke remmer is geregistreerd 15

Beloop voor de komst van imatinib/Glivec: Chronische fase Mediane duur 4 jaar Geaccelereerde fase Mediane duur 6–9 maanden Blastencrise (myeloïd, lymfatisch) Mediane overleving 3–6 maanden Progressie/ transformatie

CML: overleving voor imatinib De helft van de patiënten is na 5-6 jaar nog in leven

CML: respons op therapie Hematologische remissie: normalisatie bloedbeeld, miltgrootte Cytogenetische remissie Minor Major Compleet Moleculaire remissie (PCR BCR-ABL gen) Bij het beoordelen van de response op therapie wordt onderscheid gemaakt in hematologische, cytogenetische en moleculair-biologische response. Bij een hematologische response is het bloedbeeld normaal geworden en de vergrote milt verdwenen. Alle cellen zijn echter nog Philadelphia chromosoom positief. Bij een cytogenetische response is zijn er ook weer cellen zonder Philadelphia chromosoom aantoonbaar. Van een moleculair-biologische remissie is sprake wanneer ook de uiterst gevoelige pcr op de t(9;22) negatief geworden is.

CML: depth of response Hem. CR CG CR Mol. CR Time from therapy 1,000,000,000,000 100,000,000,000 Hem. CR 100,000,000 CG CR 10,000,000 Total body CML cell numbers 10,000 Mol. CR 100 1 Time from therapy

Behandeling van CML en respons ‘’vroeger’’ Hematol. respons Cytogen. respons Moleculair respons Hydrea ++ - Interferon + Ara-C + Allogene SCT Imatinib

HLA-identieke allosct bij CML IBMTR gegevens

IRIS study: IFNa + cytarabine versus imatinib (% CG respons) NEJM 2003

IRIS study: IFNa + cytarabine versus imatinib (PFS) Progression-free survival 5 year follow-up EFS NEJM 2003, 2006

Behandeling van CML nu ++ - + Hematol. respons Cytogen. respons Moleculair respons Hydrea ++ - Interferon + Ara-C + Allogene SCT Imatinib

Imatinib of allogene stamceltransplantatie bij CML? Allogene stamcel transplantatie is bewezen curatief, echter forse toxiciteit Imatinib vrij weinig toxisch, complete cytogenetische en moleculair biologische responses, maar is het curatief? Aantal allogene SCT voor indicatie CML sterk gedaald!!

Werkingsmechanisme TKI

Imatinib: resistentie en bijwerkingen o.b.v. additionele chromosoomafwijkingen Puntmutaties (vooral in ATP bindingsdomein) Genamplificatie BCR-ABL Toxiciteit Diarree Leverfunctiestoornissen Vochtretentie Spierkrampen Hematologisch (cytopenie)

Imatinib: verbeteren resultaten Dosis verhogen Combinatie met andere middelen Chemotherapie Interferon 2e (3e) generatie tyrosinekinase remmers

2e generatie tyrosinekinase remmers Veel sterkere remming BCR-ABL TK Goede resultaten bij imatinib resistentie en intolerantie Nilotinib Zelfde bijwerkingen profiel Dasatinib Remt ook src kinase Ander bijwerkingen profiel NB: beiden niet werkzaam bij T315i mutatie!  3e generatie TKI ontwikkeld: bosutinib

Algorithme voor behandeling van CML CML CP Imatinib; hoog risico: 2e gen. complete CG respons geen complete CG respons Mutatie analyse monitoren BCR-ABL Dosis ↑ of 2e generatie TKI geen complete CG respons Major mol response progressie Allogene SCT door imatinib

Targeted therapy… Imatinib 1 dd 400 mg 31.000 Nilotinib 2 dd 300 mg per jaar 41.000 Dasatinib 1 dd 100 mg per jaar 51.000