Nascholing Antistolling Atriumfibrilleren nivo 1-2 Een initiatief van de Stuurgroepketen Antistollingsbehandeling Versie 1 , november 2011

Orale antistollingtherapie bij paroxysmaal of chronisch atriumfibrilleren Gheorghe AM Pop, Jeroen Jaspers Focks, Freek WA Verheugt Cardiologie Radboud UMC Nijmegen 2

Er zijn 3 essentiële factoren, die een rol spelen bij het ontstaan van (ongewenste) stolling Virchow’s Triade: Veranderde samenstelling van het bloed (hypercoagubiliteit) Verandering in stroming van het bloed (stasis, turbulentie) Schade aan de vaatwand (endotheelschade/dysfunctie) Rudolf Virchow (1821-1902)

Atriumfibrilleren (AF): definitie Boezemfibrilleren (oftewel atriumfibrilleren (AF)) is het niet goed samentrekken van de boezems van het hart. Dit ontstaat doordat de elektrische impulsen die de boezems normaliter golfsgewijs activeren nu chaotisch plaatsvinden. Door het ontbreken van boezemcontracties zal bloed daar langzamer gaan stromen en dit kan leiden tot stolselvorming (Factor 2 van Trias van Virchow). Dit stolsel kan leiden tot een embolie elders.

Het optreden van AF neemt sterk toe met de leeftijd Boven 75 jaar is er een incidentie van > 15% 1Wolf, Stroke 1991

Vormen van atriumfibrilleren Paroxysmaal: aanvalsgewijs AF dat vanzelf stopt en waarbij een aanval minder dan 7 dagen duurt Persisterend: AF dat langer dan 7 dagen duurt en met behulp van cardioversie gestopt kan worden Permanent: continu AF waarbij cardioversie niet helpt of waarbij geen converterende behandeling wordt gegeven

Gevolgen van ongewenste stolling Trombose is een stolsel in hart of bloedvaten Arterieel Coronaire vaten (hartinfarct) Cerebrale vaten (herseninfarct) Elders Veneus Beenvaten (diep veneuze trombose) Trombusvorming in de hartboezems

Gevolgen van ongewenste stolling Embolie Is een stolsel dat los is geschoten Loopt daarna vast elders in circulatie Voorbeelden Longembolie (losschieten van bijv. diep veneuze trombose) Hersenembolie (stolsel uit bijv. linker hartoor)

Stase in linker atrium Trombi bij AF ontstaan vanwege het ontbreken van het goed samentrekken (contraheren) van de boezems. Hierdoor blijft het bloed enigszins stil staan (stasis). Reden van orale antistollingtherapie (OAC) bij patiënten met atriumfibrilleren (AF) is de kans op het ontstaan van trombi in het linker atrium tegen te gaan. Deze trombi kunnen namelijk los raken en naar het hoofd schieten om aldaar een beroerte te veroorzaken. Trombus in linker atrium Trombo-embolie in hersenvat Trombus in hartoor van linker atrium (TEE)

Ongewenste stolling bij atriumfibrilleren Bij AF is niet alleen sprake van storing in het stromingspatroon van bloed (stase) in de boezems, maar ook van een algeheel verhoogde stollingsneiging van het bloed. Er zijn dus volgens de Trias van Virchow al 2 factoren aanwezig, die ongewenste stolling kunnen doen optreden in de boezems van het hart.

Een trombus bij AF treedt met name op in het linker hartoor

Hoge incidentie van (ischemisch/trombotisch) CVA bij AF De meest ernstige complicatie van AF is een trombotische beroerte (ischemisch CVA)1 • De jaarlijkse incidentie van CVA bij AF met verhoogd risico is >4,5% en 1 van elke 6 CVA’s wordt veroorzaakt door AF1 • Bij AF zijn de CVA’s in het algemeen groter en gaan ze gepaard met hogere mortaliteit in de vroege fase2 • De CVA’s bij AF treden over het algemeen op oudere leeftijd op dan de CVA’s bij patienten in sinusritme1 1Wolf, Stroke 1991 6 Hart, Stroke, 2002

Ouderen met AF krijgen vaker CVA, maar krijgen minder orale anticoagulantia (OAC) 13

angst op bloedingscomplicaties De trend om OAC (vitamine K-antagonisten) te geven aan AF patiënten stagneert vanwege angst op bloedingscomplicaties 14

Aspirine bij AF verlaagt het risico op een tromboembolie met slechts 22% 15

OAC verlagen het risico bij AF patiënten op een tromboembolie met 62 % 16

OAC ter preventie van tromboembolie in AF geeft 36 % meer bescherming dan aspirine 17

OAC zijn ook beter in preventie van CVA bij AF dan de combinatie van 2 plaatjesaggregatieremmers (aspirine plus clopidogrel) 28 Active Investigators, New Engl J Med 2006

Ook ouderen (>75j) met AF hebben voordeel bij OAC therapie tov aspirine ter preventie van CVA, zonder toename van bloedingen (BAFTA-studie) OAC wordt net zo goed ingenomen als aspirine In alle subgroepen meer voordeel voor OAC dan aspirine 7Mant, Lancet 2007 8Poli, JACC 2010

In (met name oudere) AF patiënten bestaat vaak ook vaatverkalking (atherosclerose) (1) “witte”embolus vanuit plaque in carotiden 20 Niet alle trombotische strokes bij AF zijn daarom tgv cardioembolie (“witte” ipv “rode” trombus) “witte”embolus vanuit plaque in aorta ascendens 2 20Tsiskaridze, Arch Neurol ,2001 2 Pop, Stroke, 1992 20

In (met name oudere) AF patiënten bestaat vaak ook vaatverkalking (atherosclerose) (2) De frequente co-existentie van atherosclerose bij AF verklaart waarschijnlijk ook waarom er meer kans op trombose is (nl schade aan vaatwand volgens factor 3 van Trias Van Virchow) .

In (met name oudere) AF patiënten bestaat vaak ook vaatverkalking (atherosclerose) (3) Ondanks het vaak tegelijk aanwezig zijn van atherosclerose bij AF wordt volgens de laatste Guidelines van de European Society of Cardiology (2010) geadviseerd om bij AF patiënten met stabiele atherosclerose niet een plaatjesremmer (aspirine, clopidogrel) toe te voegen ivm dan verhoogde kans op bloedingen en het ook al aanwezig plaatjesremmend effect van OAC.

Risicogroepen Bepaalde groepen patiënten met AF hebben een hoger risico op het krijgen van een beroerte Bij deze groepen is het dan ook zeer belangrijk dat ze effectief behandeld worden met antistolling Herkennen van deze patiëntengroepen is dus essentieel

CHADS2-risico stratificatie (1) De CHADS2 score geeft meest nauwkeurig het risico aan bij patiënten met paroxysmaal of chronisch AF om een cardiale embolie te krijgen.6 Deze CHADS2 score is evidence-based (gebaseerd op meerdere grote, klinische studies), maar weerspiegelt ook de pathofysiologie volgens de Trias van Virchow voor het ontstaan van (atriale) trombose, nl. naast belang van stase (hartfalen, leeftijd) ook het belang van verhoogde stollingsneiging (diabetes, leeftijd). 13 Gage, Circulation 2004 15Ruiz Ortiz, Cardiology 2010

CHADS2-risico stratificatie (2) Risk Factors Score C Recent congestive heart failure 1 H Hypertension A Age ≥75 yrs D Diabetes mellitus S2 History of stroke or transient ischemic attack 2 However, with warfarin, if a patient has a yearly risk of stroke that is less than 2%, then the risks associated with taking warfarin outweighs the risk of getting a stroke from atrial fibrillation. 13 Gage, Circulation 2004 15Ruiz Ortiz, Cardiology 2010 25

CHADS2-risico stratificatie (2) Relationship between the CHADS2 score and the risk of stroke CHADS2 score Stroke risk per 100 pt-yr CHADS2 risk level Warfarin recommended 1.9 Low No 1 2.8 2 4.0 Moderate Yes 3 5.9 4 8.5 High 5 12.5 6 18.2 However, with warfarin, if a patient has a yearly risk of stroke that is less than 2%, then the risks associated with taking warfarin outweighs the risk of getting a stroke from atrial fibrillation. 13 Gage, Circulation 2004 15Ruiz Ortiz, Cardiology 2010 26

Number of patients needed-to-treat De absolute winst van OAC therapie ter preventie van CVA’s hangt af van het risicoprofiel Absolute Reduction in Stroke with Warfarin instead of Aspirin Related to Intrinsic Stroke Risk Number of patients needed-to-treat to prevent 1 stroke/year 250 42 83 16 Rockson, JACC 2004 27

De keerzijde van OAC is de kans op bloedingen Annual rates of major hemorrhage during anticoagulation in primary prevention trials involving patients with nonvalvular AF (INR 2-3) 17 Lip, Stroke 2008

De optimale INR bij AF ter preventie van cardio-embolie is tussen 2 en 3 Verhoogd risico op thrombus Verhoogd risico op bloedingen 17 Lip, Stroke 2008 18 Poli, JACC, 2010 19 EAFT, NewEnglJMed, 1995

Laatste update van richtlijn voor orale antistolling bij AF (de CHA2DS2VASc-score) European Society of Cardiology 2010

Naast de CHA2DS2VASc-score nu ook score voor kans op bloeding (HAS-BLED-score) Bij HASBLED score van ≥3 punten bestaat een verhoogd risico op bloedingen; dit moet worden meegenomen bij beslissing omtrent OAC bij AF European Society of Cardiology 2010

Nieuwe orale anticoagulantia voor primaire en secundaire preventie bij AF Aan de huidige vitamine K-antagonisten (acenocoumarol, fenprocoumon, warfarine) zitten enkele nadelen: De INR is soms moeilijk stabiel in te stellen Hierdoor regelmatige controle door trombosediensten Veel interactie met andere medicijnen Voeding kan invloed hebben op juiste dosering Na stoppen werken de medicijnen nog lang (enkele dagen) door

Nieuwe orale anticoagulantia voor primaire en secundaire preventie bij AF Om deze redenen zijn er nieuwe orale antistollingsmiddelen in ontwikkeling. Deze nieuwe middelen hebben het voordeel dat er geen controle door de trombosedienst hoeft plaats te vinden. Verder zijn deze sneller uitgewerkt en zijn er minder interacties bekend met andere medicijnen of voedingsmiddelen.

RE-LY trial: dabigatran (150 mg 2x/dag) is beter dan warfarine in preventie van CVA bij AF patiënten As compared with warfarin, the 110-mg dose of dabigatran was associated with similar rates of stroke and systemic embolism and lower rates of major hemorrhage; the 150-mg dose of dabigatran was associated with lower rates of stroke and systemic embolism but with a similar rate of major hemorrhage 26Connolly, N Engl J Med 2009

ROCKET-AF trial: voorlopige resultaten zijn veelbelovend en laten zien in ieder geval net zo goed te zijn als vitamine K-antagonisten

Toekomst van de nieuwe OAC Nog steeds nieuwe orale anticoagulantia in ontwikkeling (apixaban, edoxaban, betrixaban) Dabigatran en rivaroxaban reeds op de Nederlandse markt De vraag blijft of in Nederland, waar de trombosediensten zo goed geregeld zijn, veel patiënten overgezet zullen worden naar de nieuwe middelen

Enkele aandachtspunten bij de nieuwe OAC (1) De medicatie is minder afhankelijk van voeding en geneesmiddelen, maar is daar niet geheel vrij van Er komen maag- darmklachten voor (11-12% stoppen < 2 j bij dabigatran) In beginsel is een vaste dosis mogelijk maar bijv. bij oudere patiënten met nierproblemen zullen dosisaanpassingen toch gewenst zijn. De patiënt is geen gemiddelde. De vraag is wie dat in de gaten gaat houden Het is vanwege de ontbrekende controle reëel te verwachten dat de compliance mbt de medicatie-inname zich ontwikkelt zoals gebruikelijk bij hart-vaatmedicatie (50%). Dit kan consequenties hebben voor het aantal retromboses

Enkele aandachtspunten bij de nieuwe OAC (2) Het korte termijn effect is belangrijker dan bij de cumarines en dat impliceert dat wanneer een dag geen middelen worden ingenomen de patiënt ‘niet geantistold is’ De effecten op de langere termijn zijn onduidelijk. Omdat het geheel andere medicijnen betreft valt er niets zinnigs te zeggen over de langetermijneffecten zoals bekend van de vitamine K-antagonisten (zoals meer verkalking in grote vaten) In geval van bloedingen is er nog geen antidotum De medicatie is veel duurder dan de huidige behandeling

Met dank aan De Werkgroep scholing voortkomend uit de Stuurgroep Keten Antistollingsbehandeling en bestaande uit: Dr. A.W.M.M. Koopman - van Gemert Drs. E. Wiltink Dr. F.J.M. van der Meer Dr. G.A.M. Pop Voor vragen en/of opmerkingen Mw. A. de Bruijn a.debruijn@fnt.nl