dr. Lukas Stalpers, radiotherapeut, AMC NVMO, Amersfoort, 9 mei 2003 Late stralenschade dr. Lukas Stalpers, radiotherapeut, AMC NVMO, Amersfoort, 9 mei 2003

- Kunnen we kanker genezen zonder bijwerkingen - Kunnen we kanker genezen zonder bijwerkingen ? - Rol van chemo-radiatie?

Dosis-Effect Prostaatkanker Levegrün et al., Radiother Oncol, 2002; 63: 11

Late bijwerking chemo-radiatie: Fibrose

Fotonen 220 Volt

Ionisatie vrij electron secundair foton foton zuurstof-atoom

Ioniserende straling H2O + foton  e- + H* + OH- H* + O2  HO2  O2- + H+ (= zeer reactief)

DNA-dubbelstrengsbreuk DNA -deeltje Ionisatie spoor DNA-dubbelstrengsbreuk DNA

Ontwikkeling van Ion-Scavengers (~1950)

Amifostine (Ethyol®) & Radiotherapie Vermindering acute bijwerkingen Tumorcontrole ? Vermindering late bijwerkingen ? Therapietrouw ? Kosten ?

Indeling naar Tijdstip Vroege bijwerkingen Late bijwerkingen erytheem, desquamatie diarree, proctitis misselijkheid, braken cystitis hoofdpijn, moeheid fibrose darmstenose enteropathie hematurie concentratieverlies 90 dagen

Indeling naar Orgaan & Tolerantie (2 Gy per fractie) Hoofd: Beharing 10 Gy Hoofd: Hersenen 30 Gy - 60 Gy Longen: Fibrose 20 Gy - 40 Gy Ruggenmerg 50 Gy - 60 Gy Nieren 15 - 20 Gy Darmen 40 Gy - 70 Gy Huid 70-80 Gy

Risicofactoren voor het optreden van radiotherapie-bijwerkingen Patiënt-gerelateerde bijwerkingen, Therapie-gerelateerde bijwerkingen

Patiënt-gerelateerde Risicofactoren voor Bijwerkingen Roken Slechte algemene conditie Co-morbiditeit (diabetes, infectie) Tumor-stadium Hoge leeftijd Genetische predispositie (?)

Behandeling-gerelateerde Risicofactoren voor Bijwerkingen Totale bestralingsdosis Fractiedosis Bestralingsvolume Combinatiebehandeling (chemotherapie, ARCON, hyperthermie)

Houlthusen curven (1928)

Fractionering

Fractionering

de volgende dia’s zijn ongeschikt voor jeugdige kijkers

Bijwerkingen: Volume-effecten

Bijwerkingen: Volume-effecten

Late bijwerking: Fibrose

Late bijwerking: Teleangiectasie

Zuurstof Effect LUCHT Houlthusen, 1928; Mottram, 1936; Gray et al., 1953

Radiotherapie in Hoofd Hals Tumoren Kaanders et al., 1998

Late bijwerkingen: Houdt het eens op ??

Neen, het houdt niet op...

...voor geen enkele late bijwerking

Voorspellen van Late Stralenschade: Metafase van bestraalde humane lymfocyten Boei e.a., LUMC 2000

Chromosomale afwijkingen in bestraalde lymfocyten: - Patienten met hoofd-hals tumoren (Borgmann, R&O, 2002) - Patienten met mammacarcinoom (Hoeller, Dresden, 2003) …correlatie met fibrose, …correlatie met tijdstip van fibrose,

Genetisch profiel van late stralenschade: Patiënten en Methode Curatief bestraald prostaatcarcinoom > 2 jaar na radiotherapie 9 ernstige radiatieproctitis (over-responders) 7 zonder radiatieproctitis (non-responders) In vitro bestraalde lymfocyten (2 Gy) Affymetrix gene-chips®

Genetische handtekening voor late stralenschade? 22383 genen op chip 3049 actief na 2 Gy 359  of  40 genen  in OR, 4 genen  in OR (p<0.1)

Late side effects are a sign of success... M.I.Saunders & S.Dische, ESTRO Praag 2002

Samenvatting Curatie door radiotherapie wordt beperkt door risico’s van late stralenschade, Combinatie-therapie verhoogt kans op acute toxiciteit, Chemo-radiatie en late schade ? Genetische predispositie !

Hypothese Genen & Late stralenschade Ernst van late schade wordt bepaald door klinische factoren: dosis, volume, combinatie-therapie Tijdstip van late stralenschade wordt bepaald door genetische factoren “tijdbom”