Melatonine bij een jet lag Effectief? Juliette Wassink-Hordijk Groep: 309311

De patiënt Man, 52jr, binnenkort zakenreis naar Australië. Heeft gehoord dat melatonine de klachten van een jet lag verminderd. Is dat zo? Is melatonine (oraal) effectief bij de preventie/behandeling van jet lag klachten bij verre vliegreizen?

PICO P: Patiënten/volwassenen die verre vliegreizen gaan maken I: Melatonine oraal C: Placebo O: aanwezigheid/ernst van jet lag klachten

Zoekstrategie Pubmed: [Mesh]: jet lag, therapy, melatonin, evaluation studies as topic (effectiviteit) Limits: <10jr, English Resultaten: 5 artikelen waarvan 1 bruikbaar Geselecteerd op: level of evidence, relevantie, beschikbaarheid, recent gepubliceerd Cochrane en Embase: zelfde artikel als Pubmed Tijd: 4uur Pubmed: [Mesh} jet lag, therapy, melatonin: 57 resultaten Effectiveness (niet mesh):3 artikelen waarvan gekozen cochrane review Gezocht op Mesh term voor effectiveness: evaluation studies as topic: 5 artikelen: 2x zelfde cochrane review (2001 en 2002), 1 artikel niet relevant, 1 artikel niet available, 1x cochrane for Clinicians (klinische vraag, refereert naar gekozen Cochrane review). Cochrane database: zoektermen: jet-lag, melatonin: 12 hits, waarvan beste artikel cochrane review ook gevonden op pubmed. Embase: jet-lag, therapy, melatonin, placebo: 46 artikelen waarvan cochrane review ook gevonden op pubmed beste artikel. Het grootste deel van de tijd heb ik gezocht op pubmed omdat ik daar verreweg het meeste ervaring mee heb. Cochrane database en embase heb ik gebruikt om te kijken of ik belangrijke artikelen gemist had.

Gekozen artikel Melatonin for the prevention and treatment of jet lag (Review), Herxhiemer A, Petrie KJ. Cochrane Database of Systematic Reviews; 2002 Update 2008: geen nieuwe artikelen Gekozen voor deze studie omdat: Hoogste in level of evidence, redelijk recent 2002 met update in 2008 waarbij er geen nieuwe artikelen gevonden waren. Patient uit casus komt overeen met populatie van de RCT’s. Bij 9/10 onderzoeken melatonine vergeleken met placebo (dus past in PICO).

Beoordeling: validiteit Adequate vraagstelling: ja Zoekactie adequaat:ja Selectieprocedure adequaat:ja Kwaliteitsbeoordeling adequaat: ? Data extractie adequaat beschreven: ja Belangrijkste kenmerken onderzoeken: ? Adequate omgang statistische/klinische heterogeniciteit: ja Statistische pooling correct: ? Vraagstelling: this review aims…. Pico is niet geheel terug te vinden in de vraag, maar ik vind de vraag wel duidelijk en adequaat: is orale melatonine effectief in het verminderen van jet lag klachten bij verre vliegreizen. Zoekactie: Uitgebreid gezocht: Cochrane RCT register, medline, embase, PscychLit allen electronisch; Science citation index: zoeken naar trials die eerder gevonden studies citeren. Handmatig: meerdere journals; citation lists; gevraagd naar ongepubliceerder trials (ivm publicatiebias); Tot slot: reports over bijwerkingen. Denk dat ze op deze manier alle relevante artikelen wel gevonden hebben. Selectieprocedure: inclusiecriteria: alleen RCT’s, passagiers, vliegpersoneel, militairen, orale melatonine compared with placebo of andere medicatie, genomen voor/tijdens/na reizen, primaire uitkomst: subjectieve rating of jet-lag. Patient uit casus past erin. Niet alleen artikelen die melatonine met placebo vergelijken (maar zie resultaten: 9/10 wel vergelijk met placebo). Kwaliteitsbeoordeling: naar allocation concealment en blindering is gekeken. Staat niets over intention tot treat (en drop-outs). Data extractie: onafhankelijk door beide auteurs; Verschillen werden besproken. Belangrijkste kenmerken onderzoeken: Blindering, allocation concealment, uitkomstmaten en interventie duidelijk beschreven. Echter maar van 1 artikel allocation concealment bekend. Over populatie vaak weinig informatie: leeftijd/geslacht mist nogal eens. Heterogeniciteit: Statistisch: resultaten redelijk homogeen Klinisch: pre vs post: 1x pre+post vs post, 4x pre+post, 5x post verschillende groepsgroottes, dosering, duur van inname onderzoeksopzet wel redelijke homogeen: 9x melatonine versus placebo Resultaten: veel verschillende symptomen als uitkomstmaat, komen wel ongeveer op hetzelfde neer, echter niet te poolen. Conclusie:m.n. klinische heterogeniteit, maar wordt adequaat mee omgegaan in de analyse e.d. Statististische pooling: staat niet bij met welk programma ze de analyses uitgevoerd hebben (bijv. SPSS). Daarnaast maar beperkt mogelijk door heterogeniteit in uitkomstmaten, zie boven; maar 2 studies met dichotome uitkomstwaarden. Conclusie: Validiteit voldoende, voldoet aan meeste van bovengenoemde punten. Grootste nadelen: kwaliteitsbeoordeling adequaat uitgevoerd echter beperkt mogelijk (allocation concealment) door beperkte beschrijving van de geincludeerde studies. Door heterogene uitkomstmaten statische pooling maar beperkt mogelijk. Toch valide genoeg om mee door te gaan, goede opzet.

Beoordeling: resultaat 10 RCT’s gepubliceerd 1986-1999 9/10 melatonine vs placebo, 1x melatonine vs zolpidem 8/10 trials : melatonine verminderd klachten jet lag Direction n/Melatonine n/Placebo Eastward 70/30.9 72/50.7 Westward 46/22.3 44/40.6 2 artikelen geexcludeerd: 1x randomisatie niet beschreven, 1x trial met militairen: zowel aanpassing aan lokale tijd als jet lag klachten niet beoordeeld. Veel trials beknopt beschreven waardoor sommige procedures onduidelijk; mn bij maar 1 artikel allocation concealment beschreven. Dit kan selection bias geven. Perfomance bias: waarschijnlijk weinig aangezien 9/10 studies dubbel blind zijn Attrition bias: zou kunnen, intention tot treat niet besproken, net als drop-outs. Detection bias: waarschijnlijk weinig, aangezien degene die de resultaten verwerkte in 9/10 gevallen geblindeerd was. RCT’s: 10RCT’s 1986-1999 9/10 melatonine vs placebo 1e lijnsonderzoek: populatie: 9 studies: reizigers, M:F ongeveer 1:1, middelbare leeftijd. 1 studie: airline staff dosering: wisselend, meestal 5mg, 1 studie 8mg, 1 studie vergelijkt 0,5mg met 5mg, 1 studie 0,5 vs 5 vs 2mg mga. - Niet duidelijk wat deelnemers wisten over onderzoek, terwijl dit wel de resultaten zou kunnen beinvloeden. Weinig over bron van melatonine 6 vergelijkingen gemaakt bij resultaten; mn voor belang CAT: Melatonine vs placebo: 8/10 trials: melatonine verminderd de klachten van een jet lag. 1x geen effecten; kan door opzet onderzoek: Spitzer: Noorwegen-New-York; binnen 5 dgn alweer terug, nog niet aangepast aan tijd New York, lastiger om effect melatonine aan te tonen. 1x wel effect 1e 3dgn na aankomst, daarna niet meer. Echter in bepaalde analyse geen onderscheid gemaakt tussen 1e 3dgn en later, kan verklaren waarom effect niet gevonden is. 5 trials VAS schaal gerapporteerd voor aangeven van jet lag klachten. , 1 trial onduidelijke reportage, andere 4 trials omgezet in zelfde schaal: 0-100 voor meta-analyse zie 1e tabel 2e tabel: eastward vs Westward: WMD = gewogen gemiddelde verschil met 95% betrouwbaarheidsinterval Heterogeniteit: eastward: I-kwadraat: 25%; westward: 57% Conclusie: wel wat vermindering van jet lag klachten, echter klinisch relevant??? No studies No participants WMD (95%CI) Global jet lag ratings Eastward 4 142 (70/72) -19.52 [-28.13,-10.92] Global jet lag ratings Westward 2 90 (46/44) -17.27 [-27.28,-7.26]

Beoordeling: resultaat 2 trials met dichotome uitkomstwaarden: jet lag score >60 Pre+post niet effectiever dan post Dosis 0,5-5mg effectief, NIET:mga Duur gebruik: alle onderzoeken minstens 2dgn (2-5dgn) Eastward flights meer klachten jet lag dan westward flights Passengers vs airline staff: beide baat bij melatonine Bijwerkingen: niet adequaat onderzocht No studies Melatonin n/N Placebo n/N Risk difference (95% CI) NNT 2 4/23 16/24 -0,50 [-0.74,-0.25] 2 trials met dichitome uitkomstmaten: tabel 3: 4/23 = 17% 16/24= 67% 67-17 =50 Heterogeniteit: I-kwadraat 26% NNT = 1/ARR (x100) = 2 MAAR: obv maar 2 trials en n=47 in totaal. Dus minder vaak ernstige jet lag klachten met melatonine. 5mg: suffer/meer slaapneiging overdag Vergelijk meer of minder dan 2 dgn kon niet doorgaan Eastward flights meer last van jet lag klachten dus ook meer baat bij melatonine; aanname: dus ook meer baat naar mate er meer tijdzones gepasseerd worden. Bijwerkingen: niet adequaat onderzocht, lastig klachten gerapporteerd lijken op die van jet lag klachten. Verder onderzoek nodig.

Beoordeling: toepasbaarheid Toepasbaar in Nederlandse situatie: ja Echelons: algemene bevolking, 1e lijn

Conclusie Effect melatonine op jet lag klachten lijkt gering, klachten worden iets minder, zijn echter niet te voorkomen. Dosering: 0,5-5mg. Niet:mga Inname: 1e dag van reizen tot 2-5dgn na aankomst Tijdstip van inname: bedtijd Lijkt veilig (weinig bijwerkingen) Verder onderzoek: bijwerkingen, interacties met medicijnen/alcohol/caffeine, kinderen en bejaarden. Staat niets in artikel over klinische relevantie maar ik heb mijn twijfels hierbij. Effect lijkt maar gering. 5mg: meer last van slaperigheid 0,5-5mg: zelfde effectiviteit Bijwerkingen: lastig, veel gerapporteerde klachten lijken op die van een jet lag.

Epiloog Terug naar de patiënt… Uitleg dat melatonine jet lag klachten kan verminderen maar niet zal voorkomen. Patiënt keuze laten maken Advies: 3mg melatonine vanaf 1e reisdag, innemen als het bedtijd is, tot 2-5dgn na aankomst