Colposcopie, therapie en opvolging van CIN Prof. Dr. W. Poppe KU Leuven Voorjaarsvergadering VVOG Gent 3 maart 2007

Preventie van cervixca 411 diagnoses in Vlaanderen in 2000* 4,6/100.000 sterftes in België in 1995 en 1,7/100.000 sterftes in Finland met vijfjaarlijkse cytologie 30-60 jaar** Cytologische screening kost België jaarlijks 25.000.000 Euro*** Gynaecoloog is de belangrijkste arts voor de cervixscreening in België De ganse reeks activiteiten die kaderen in de cervixscreening (consultatie, afname uitstrijkje, cytologisch onderzoek uitstrijkje, eventuele triage van twijfelachtige cytologie door een HPV test, de colposcopie, de behandeling van cervicale pathologie) staan in het licht van de preventie van het cervixcarcinoom en staan niet in het licht van de opsporing van genitale HPV infecties. Ondanks het grote bedrag gemeenschapsgeld dat hiervoor jaarlijks betaald wordt, ontbreekt het In België aan beleid en organisatie om het aantal gevallen en overlijdens door baarmoederhalskanker verder te doen dalen. In vergelijking met landen met een nationaal screeningsysteem met hoge dekkingsgraad zoals Finland, zijn de Belgische cijfers van mortaliteit en incidentie nog vatbaar voor veel verbetering. De HPV vaccinatie zal deze toestand niet snel verbeteren. *Vlaams Kankerregister **Bray F et al. Eur J Cancer (2002) 38 ***Arbyn, Van Oyen. IPH Reports (2004): kosten cytologie en afname

Cervicale uitstrijkjes door huisartsen De gynaecoloog is in de drie landsgebieden de centrale arts die voor de cervixscreening instaat. De individuele gynaecoloog en de patiënte staan hierbij alleen en er kan geen beroep gedaan worden op een screeningregister, hetgeen een essentieel onderdeel is van een screeningprogramma. Nooit gescreende vrouwen vormen de groep met het hoogste risico op cervixcarcinoom, maar zij worden door niemand individueel uitgenodigd of heropgeroepen. Hierdoor verzaken zij gemakkelijk aan een onderzoek of uitstrijkje.

Colposcopie is een diagnostische methode Opsporing en diagnostiek door biopten van lage genitale tractus en peri-anale neoplasie Hulpmiddel in toepassing therapie Secundaire screening Training en opbouw van ervaring Audit van eigen casuistiek, overleg met patholoog en collega’s Protocol en verslag Honorari(cul)um De gynaecoloog voert een colposcopie uit om de diagnose te stellen van pathologie in de lage genitale tractus en de anale regio. Voor een goede diagnostiek zijn meerdere stappen nodig. Dat veronderstelt voldoende training en ervaring, maar ook een eenduidig protocol van onderzoek en eenverslag. Het is duidelijk dat de huidige honorering van de colposcopie hier niet aan tegemoet komt (10 Euro).

Indicaties voor colposcopie Abnormale of twijfelachtige cytologie volgens aanbevelingen (80%) Klinische indicaties (20%) Primaire screening ? - hoge sensitiviteit ? - lage specificiteit <<50% in screening - hoge kost door veelvoud onderzoeken In het Waalse landsgedeelte wordt de colposcopie onder andere door vele gynaecologen gebruikt als methode van primaire screening naast het uitstrijkje. Hiervoor zijn geen wetenschappelijke argumenten aan te brengen. Vooral de lage specificiteit in een laag risico populatie, maakt deze methode onbruikbaar als primaire screening methode. De reële sensitiviteit voor de opsporing van pathologie is trouwens niet zo hoog als men denkt. Percentages volgens screening UK, Canada, New Zealand

Klinische indicaties Abnormaal voorkomen van de cervix, vagina en vulva Onverklaarbare vaginale bloedingen of leucorree Intrauteriene blootstelling DES ...

Protocol colposcopie Identificatie en relevante medische gegevens Indicaties voor het onderzoek Beschrijving transformatiezone Beschrijving van de eventuele afwijkingen Beschrijving van de plaats biopsies Resultaat biopsies Voorstel therapie en opvolging

Gebruik van colposcopie en biopsie (volgens regio in 1996-2000) RIZIV Verklaringen: -colposcopies worden gebruikt in screening of -colposcopies worden aangerekend zonder uitvoering Zekerheden: -screening kost veel geld aan RIZIV -negatieve implicaties voor specialisme gynaecologie

Kosten screening in 2003 Colposcopie: Cervixcytologie: Afname uitstrijkje N = 396.997 4.155.035 Euro N = 1.264.137 20.498.637 Euro Een aanzienlijk aantal uitstrijkjes en colposcopische onderzoeken worden uitgevoerd buiten de leeftijdscategorie van de doelgroep van de cervixscreening (tussen 25 en 65 jaar). Daar komen nog een onbekend aantal HPV testen bij die vaak zonder afspraak met de screener of de gescreende vrouw, en zonder soliede wetenschappelijke basis in de primaire screening worden gebruikt naast de cytologie. Dit verhoogt uiteraard de kosten van de screening, en gezien de hoge prevalentie van HPV infecties bij jonge vrouwen (<30 jaar) is de sensitiviteit voor de opsporing van ernstige (precancereuse) cervicale letsels laag. De specificiteit is uiteraard laag. N = 1.102.597 3.580.181 Euro Nota bene: 1/5 uitstrijkjes gebeurde <25 en >65 jaar 1/5 colposcopies gebeurde <25 en >65 jaar Arbyn en Van Oyen, http://www.iph.fgov.be/epidemio/epien/cervixen/intermut.pdf

Colposcopie in andere landen Aantal vrouwen Cytologie afwijkingen colposcop United Kingdom 2003 3.350.000 7,2% 366.000 11% British Colombia 538.000 6% 12.750 2.5% Finland 2002 171.000 7,3% 1447 0,85% Deze cijfers spreken voor zich. Deze landen en Canadese provincie hebben een nationaal screeningprogramma dat een hoge dekkingsgraad heeft. De colposcopie wordt er zoals moet, gebruikt in de secundaire screening op basis van cytologische of klinische indicaties.

: opportunistic, not organised De hoogste dekkingsgraad van onze Belgische opportunistische screening tussen 25 en 65 jaar (voorkeur voor herhaling van het uitstrijkje om de drie jaar) bedraagt 58%. RIZIV

Despite screening cervical cancer remains frequent Globocan 2002 BELGIUM incidence 667cases mortality 326 cases Screening programmes can lower the cervical cancer burden, but are dependent on the coverage. Screening programmes vary between countries. There are two main categories: In the UK and Nordic countries screening programmes are in place across the whole country, which include incentives to physicians(doctors) for each smear performed, and in some of these countries, there are registries of all women and personal invitation letters are issued. Germany, though also having incentives to gynaecologists for screening their patients has neither a registry or call system. This limits both the control and organisation of the system. In the second category of countries, mostly Latin ones, the programmes are not as well organised. Some local programmes exist, but the majority of the country is not covered, leaving the initiative to the doctors and the women themselves. This results in much lower screening coverage. The level of organisation of the programme has a definite impact on the extent of decrease in cervical cancer mortality over the last three decades. Even in the most organised screening programmes, for example Finland and the UK, the efficacy of screening has reached a plateau.1 Raffle AE, Alden B, Quinn M et al. Outcomes of screening to prevent cancer: Analysis of cumulative incidence of cervical abnormality and modeling of cases and deaths prevented. Br Med J. 2003;326:901–905. Maximum impact of screening limited by: Never reach 100% coverage Need high compliance throughout adulthood Hi sensitivity = low specificity 1.van Ballegooijen et al. Eur J Cancer. 2000;36:2177–2188. 2. Anttila et al. Br J Cancer. 2004;91:935–941. 3. Luengo Matos et al. Aten Primaria. 2004;33:229–236. 4. Ferlay et al, editors. Globocan 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 2.0 IARC Cancer-Base No .5. Lyon. IARC Press, 2004:

« meer dan 20% kans om een ernstig letsel te missen met routine cytologie, dus ook altijd colposcopie ? » Primaire screening ?

Primaire screening met colposcopie? Indien: Prevalentie CIN 2% Vals negatieve pap 20% Sensitiviteit colposcopie 100% Per 10,000 gescreende vrouwen: 9920 colposcopies om 20 gemiste CIN te vinden …indien sensitiviteit colposcopie 100% én >50% vals positieve colposcopies én x aantal biopten/overbehandelingen én x onmeetbare psychologische stress/angst én x kosten Euro voor RIZIV

Gebruik van colposcopie Maximaal 15% van de gescreende vrouwen hebben een indicatie tot colposcopie Rekening houdend met gangbare aanbevelingen voor verwijzing naar colposcopie, klinische indicaties, en therapeutische applicaties Abstractie van 20?% vrouwen die niet ingaan op verzoek tot colposcopie* *NHS gegevens UK

Is colposcopie de gouden standaard ? Sensitiviteit in opsporing van CIN2+ TZ is niet altijd zichtbaar en tekstboek afwijkingen zijn zeldzaam: neem BIOPTEN! - 96% sensitiviteit* in meta-analyse (1) - 48% specificiteit 57% voor volledig zichtbare TZ (2) 64% in ALTS studie (3) Mitchell, 1998 *CorrelationBIAS: gouden standaard biopt is afhankelijk van colposcopie! Pretorius et al. Am J Ob Gynaecol, (2004) 191 ALTS-LSIL Triage study group. Am J Ob Gyn (2003) 188

CIN 3

Adenocarcinoma in situ

Cervixbiopten voor diagnose Voldoende biopten (de 4 quadranten) Op de plaats van ernstigste afwijkingen Voldoende materiaal: epitheel en stroma (1-2mm ‘bijttang’) Kleine lusbiopten in geval van vermoeden invasie Endocervicale curettage of brushing, maar niet tijdens de zwangerschap

Neem voldoende biopten Ernstigste afwijking: 57% Random: 37% Endocervicale curettage: 6% Pretorius et al. Am J Ob Gynecol (2004) 191 Diagnose van CIN2+ met volledig zichtbare TZ 364 vrouwen in gescreende Chinese groep Colposcopies door getrainde onco gynaecologen

Aanpak volgens cytologische afwijkingen ASC-US ASC-H - hr HPV +: colposcopie - hr HPV - : herhaal pap 1 jaar - geen HPV test, maar herhaal pap 6 maanden en indien dan normaal herhaal nog 2x om de zes maanden - hr HPV+ en colpo negatief: HPV test na 1 jaar - colposcopie - colpo negatief: revisie cytologie en indien ASC-US herhaal pap na 6-12 maanden of HPV test na 12 maanden

Aanpak volgens cytologische afwijkingen LSIL 1. -herhaal pap na zes maanden -colposcopie indien pap dan abnormaal is HPV test is te weinig selectief in predictie van pathologie (60-80% is hr-HPV positief) OF -onmiddellijk colposcopie: indien normaal en volledige TZ zichtbaar: herhaal pap of HPV test na 12 maanden 2.

Aanpak volgens cytologische afwijkingen HSIL - Colposcopie is aangewezen - HPV testing of herhaling pap zijn géén opties - indien volledig zichtbare TZ en geen pathologie in biopten: herbespreek cytologie en APD met patholoog - LLETZ indien cytologie diagnose HSIL blijft - indien onvolledig zichtbare TZ: altijd LLETZ

Aanpak volgens cytologische afwijkingen Glandulaire afwijkingen AGC/AIS - colposcopie, endocervicale en endometriale exploratie voor atypische glandulaire cellen met voorkeur voor neoplasie of AIS - indien colposcopie negatief: LLETZ - indien colposcopie negatief voor AGC-NOS: herhaal pap om de zes maanden voor 2 jaar en gebruik cytobrush! - endometriale exploratie indien >35 jaar, AGC voorkeur endometriale atypie of bloedingen

Behandeling van CIN2+ Observatie en afwachten is geen optie ‘Pooled progression rate to carcinoma in situ and cancer’ is 20%, overall ‘persistence’ is 50% and the overall ‘regression rate’ is 29% Ablatie enkel mogelijk indien volledige TZ zichtbaar is Voor recurrente letsels of onvolledig zichtbare TZ: steeds LLETZ of conisatie

“Current available conservative methods of treatment do not differ in efficacy. New evidence supports therapy with destructive rather than excisional techniques, at least for low grade lesions in young women…” M. Kyrgiou et al. Cancer treatment reviews (2006) 32. Cochrane approach

Behandeling van CIN2+ Behandel ook CIN1 indien het letsel > 1 jaar bestaat én oudere patiënte (>30 jaar) Excisie van de transformatiezone -Loop electrosurgical excision procedure -Large loop excision of transformation zone -Chirurgische conisatie met mes -Laser excisional conisation -Needle excision of transformation zone -Straight wire excision of transformation zone

Behandeling CIN2+ met ablatie Geen APD mogelijk op verwijderd weefsel Enkel op voorwaarde : - volledige TZ is zichtbaar - voorgaande biopten tonen geen invasie of AIS - colposcopie en cytologie zonder vermoeden van invasie of AIS+ - geen 4 quadrant letsel: risico invasie ↑ - destructie met colposcopische controle - ervaren colposcopist - geen diathermie (te oppervlakkig)

Volledig zichtbare transformatiezone

Behandeling van micro-invasief ca Oppervlakkige stromale invasie FIGO 1A1 -LLETZ of conisatie volstaat enkel indien: * sectieranden conus vrij van pathologie * APD diagnose bevestigd na herlezing * bijkomende excisie voor positieve randen, ook voor eventuele hysterectomie * bevestiging geen vaginale uitbreiding of ‘satellietletsels’, ook wanneer daarna een hysterectomie gepland wordt Wanneer oppervlakkige stromale invasie (Ia1) wordt gevonden in de conus, en de snederanden voor CIN en/of invasie zijn niet negatief, moet een nieuwe conisatie uitgevoerd worden om met zekerheid diepere invasie uit te sluiten, ook wanneer nadien een hysterectomie gepland wordt. Een eenvoudige hysterectomie is immers onvoldoende behandeling voor een cervixcarcinoma stadium IA2 of IB.

Complicaties na behandeling Korte termijn: bloeding, leucorree of infectie (1-2%) Lange termijn: Geen verschillen volgens methode van destructie of excisie Cave: te veel coagulatie na LLETZ: kans op stenose en onzichtbare TZ post-lletz Stenose en hematometrie, endometriose Verloskundige problemen

Meta-analyse verloskundige uitkomst na CIN therapie Medline-Embase: 1960-2006 Criteria: Women with CIN Treated with: Cold knife conisation (CKC) Laser conisation (LC) Laser ablation (LA) LLETZ Outcome: maternal-obstetrical/neonatal/fertility in treated and reference group M. Kyrgiou et al. Lancet (2006) 367

Fertility 7 Studies: 2 CKC, 1 LA, 1 LC, 3 LLETZ Outcomes: time to conceive, number of pregnancies Heterogeneous designs, poor quality No evidence for decreased fertility after treatment of CIN CKC: cold knife conisation; LA: laser ablation

Obstetrical outcome parameters CO2 laser ablatie en laser conisatie hebben een minder duidelijk effect op de obstetrische uitkomst dan een lletz-conisatie of klassieke chriurgische conisatie. De nadelen van een laserbehandeling zijn uiteraard: noodzaak van training en ervaring van de chirurg met de correcte applicatie van laserenergie, dure apparatuur, en langduriger en moeilijker techniek in vergelijking met lletz. In het geval van een laserablatie is geen APD van de cervix meer mogelijk. Een CO2 laserablatie van een precancereus cervicaal letsel is dan ook aan zeer strenge voorwaarden onderworpen: de volledige transformatiezone en letsel moeten zichtbaar zijn en er mag geen enkele aanwijzing zijn van invasieve of glandulaire pathologie. Daarenboven moeten voorafgaande cervicale biopten de correcte histopathologische diagnose van het letsel CIN2 of 3 bevestigd hebben.

Conclusions: obstetrical outcomes Increased risk for preterm delivery, low birth weight, perinatal mortality associated with excisional procedures No increased risk associated with laser ablation Messages: Avoid excisional treatment in young women with low-grade lesions Laser ablation should be reconsidered Kyrgiou, 2006

Questions: obstetrical outcomes Can we attribute increased risk for adverse obstetrical outcomes to treatment? Most studies: reference groups selected from general population (control by matching could be insufficient) Two studies with reference groups=women with CIN or history of referral Saddler, 2004: RR (LLETZ)= 1.30 (CI: 0.89-1.88) El Bastawissi, 1999: RR (excision)=1.20 (CI: 0.92-1.57) Can factors associated with CIN explain differences in obstetrical outcomes? Kyrgiou, 2006

Residuele/recurrente CIN na therapie 17 studies 10.1% (95%CI: 6.7-13.5%) Proportion .1 .2 .3 .4 .5 .6 .7 .8 .9 1 Combined Verguts, 2006 Hernadi, 2005 Sarian, 2004 Nagai, 2004 Cecchini, 2004 Zielinski, 2003 Houffin, 2003 Bar-Am, 2003 Bodner, 2002 Bekkers, 2002 Nobbenhuis, 2001 Lin, 2001 Kucera, 2001 Nagai, 2000 Kjellberg, 2000 Distefano, 1998 Elfgren, 1996 De kans op recidief of perisistente CIN na behandeling van een precancereus letsel is ongeveer 10%. M. Arbyn et al. Vaccine (2006)24

Relative risk for residual CIN for various treatment methods M. Kyrgiou et al. Cancer Treatment Reviews (2006) 32

Risicofactoren voor faling van CIN therapie Eerste jaren na therapie Endocervicaal positief snedevlak 30-40% versus 3-5% recidief indien negatieve snedevlakken Extensie CIN in endocervicale klieren Oudere leeftijd >40* Satellietletsels op cervix of vagina Patiëntfactoren: immuniteit, roken, seksgedrag *HPV prevalentie neemt af met leeftijd, HPV persistentie neemt toe

Long term risk of invasive ca after conservative CIN treament Het risico op een cervixcarcinoom na een lokale behandeling van CIN blijft in vergelijking met de populatie verhoogd tot minstens twintig jaar na de behandeling. Deze vrouwen moeten dus zeer langdurig en grondig opgevolgd worden met screening (cytologie). M.Kyrgiou et al. Cancer Treatment Reviews (2006) 32

Predictie van residuele CIN of recidief na therapie HPV testing na zes maanden voorspelt recidief/residuele CIN met hogere sensitiviteit (ratio 1,27)en gelijke specificiteit in vergelijking met colposcopie of pap* HPV testing is meer sensitief (ratio 1,30) voor opsporing faling dan de toestand van de sectieranden* hr-HPV +: zesmaandelijkse pap! Cyto - en HPV - na 24 maanden: routine screening verder, maar lange termijn gegevens ontbreken in studies over CIN na therapie *Paraskevaides E et al. Meta-analyse. Cancer Treat Rev (2004) 30 **Zielinski G et al. Obstet Gynecol Surv (2004) 59

Opvolging na hysterectomie voor CIN VaIN risico 1- 8% en vaginaca risico 1% Recidief VaIN minder frequent dan na lokale therapie (522 vs.1587 per 100.000 vrouwenjaren) Risico vaginaal carcinoom is vergelijkbaar na lokale therapie (57 vs. 67 per 100.000 vrouwenjaren) Follow up pap minstens gedurende 10 jaar Ook na een hysterectomie na de behandeling van CIN blijft een uitstrijkje van de vaginakoepel noodzakelijk!!! Soutter WP et al. Meta-analyse (2005)

Enkele aandachtspunten Cytologische screening kan de morbiditeit en de mortaliteit door cervix ca met meer dan 80 procent verminderen in een georganiseerd programma HPV vaccinatie zal de modaliteiten van screening (HPV testing) van de gevaccineerde populatie wijzigen op middenlange termijn

Kwaliteitscontrole in screening Aanbevelingen voor screening Standaarden van screening en feedback Multidisciplinair overleg cyto/patho/clinicus Controle op uitkomst van screen letsels Bevorder de compliance van screenpositieven Correlatie cytologie en pathologie Veronderstelt georganiseerde screening

Beveiliging op ‘compliance’ van screenpositieven Verantwoordelijkheid van ‘screener’ Duidelijke vermelding: verder onderzoek is nodig Kopij pap cytologie naar ‘screener’ en huisarts Brief naar patiënte: neem contact met arts Check-list van alle paps Controle op opvolging van abnormale paps ‘Black-list’ van non-compliante patiënten Veronderstelt georganiseerde screening

Informatie aan patiënten Uitleg geschreven of woordelijk voor en na pap Klare informatie over resultaat Geschreven en woordelijke uitleg over abnormaal resultaat Uitleg over colposcopie Informatie over resultaat colposcopie en biopten Communicatie over therapie en resultaten VERMINDER STRESS EN ANGST

Conclusie Opportunistische recrutering van gescreende populatie leidt tot lage dekking en hoge kosten Kwaliteitscontrole op screening ontbreekt Overbehandeling leidt tot extra kosten en heeft verloskundige gevolgen Onderinformering op alle niveau’s leidt tot stress en angst Colposcopie is een op grote schaal misbruikte, ondergewaardeerde en onderbetaalde diagnostische methode Implementatie van HPV vaccinatie kan een hefboom zijn voor een doeltreffender screening