GENEESMIDDELENINTERACTIES GM-KENNIS & GM-VOORLICHTING G. LAEKEMAN GM-KENNIS & GM-VOORLICHTING FFW-KULEUVEN F.M. BELPAIRE A. VAN ERMEN HEYMANS INSTITUUT voor FARMACOLOGIE U-GENT

OBJECTIEVEN Kennis van interacties - computer ? - eigen opzoeking Omgaan met interacties - interpreteren - ver- of hertalen Strategie ontvouwen - bewustzijn vormen - engagement

ONDERZOEKSVRAGEN Wat kan er gebeuren ? Farmacologische basis Farmacokinetische basis Academische fundamentele benadering Wat gebeurt ? ‘Adverse events’ Frequentie Therapeutische benadering

BACK TO THE FUTURE

INTERACTIES FARMACODYNAMISCHE INTERACTIES = geneesmiddel  lichaam FARMACOKINETISCHE INTERACTIES = lichaam  geneesmiddel

FARMACODYNAMISCHE INTERACTIES Verminderd effect Betablokkers & betamimetica ACE-I & NSAID Betablokkers & NSAID Coumarines & vitamine K Versterkt effect ACE-I & K-sparende diuretica Coumarines & ASA Nitraten & sildenafil Fluoxetine & MAO-I

- - - + 1+ 2- ADRENERGE NEUROTRANSMISSIE PRE carbidopa reserpine IMAO L-tyr DOPA DA - - - MAO ind.symp.mim. DA NOR + I-heropname 1+ 2- Ca++ ICOMT 1 2 1 2 3 NM NOR POST COMT

BETABLOKKERS - BETAMIMETICA craniaal N M3 thoracaal 2 N lumbaal -blokker sacraal

BETABLOKKERS - BETAMIMETICA Rapport CSM (UK) Bronchospasmen door propranolol (n=51) - 13 fataal - 5/13 bij astma, bronchospasme, ‘wheezing Selectieve ?  vermijden (feiten ?) - Celiprolol (Selectol) selectiviteit  Oculair ?  absorptie (tot 80% ?) ??? QUID ???

BETABLOKKERS - BETAMIMETICA CSM (UK) Preventie : … beta-blockers, including those considered to be cardioselective, should not be given to patients with a history of asthma/bronchospasm … Curatief : - hoge doses salbutamol - ipratropium (Atrovent) - aminofylline IV

ACE-I en NSAID PGE2 + PGI2  kinines  Gf Diurese Na+ / K+ PGE2 Dt Cl- / H2O Pt lvH

??? ACE-I en NSAID PGE2 + PGI2  kinines  Gf Diurese PGE2 Na+ / K+ Dt Cl- / H2O Pt lvH

ACE-I en NSAID : BD ? Acetylsalicylzuur (ASA) - 600 mg  captopril -35% - 75 mg + captopril  OK - ASA + enalapril + enalapril / nifedipine / atenolol > 300 mg interactie mogelijk:  resp. -63% en -91%

ACE-I en NSAID : BD ? Indo (mg/d) + resultaat 75-1w capto 25-50 -50% 100 capto 100 OK 75/100-1w enala 20-40 0-45% 75/2w lisino 10-20 BD  100/2w lisino 40 OK 100 cilaza 2,5 BD  100 perindo 4-8 BD 

ACE-I en NSAID : BD ? NSAID (mg/d) + resultaat Rofeb 25 lisino 10 BD  Rofeb 25 lisino 20 OK Cele 200/4w lisino 10-40 BD  Sulindac  400 capto/enala  OK Ibuprofen 800 capto BD 

ACE-I en NSAID : BD ? Vermijden indien mogelijk Indien toch nodig: - dosis ACE-I - keuze NSAID: SULINDAC - dosis NSAID

BETABLOKKERS - NSAID NOR  1 Bl. O2 Bl. Jxtgl. app. O2 RAA NSAID

BETABLOKKERS - NSAID NSAID (mg/d) + resultaat ASA 1950/7d prop./pind. BD= Diclofenac 150 diverse BD= Ibuprofen ? Propanolol BD= Indo 100 diverse BD Napr. 500/1000 diverse BD Pirox. 20 prop./tim. BD Sulind. 400 diverse =/

BETABLOKKERS - NSAID Bij voorkeur: ASA doses < 2g/d Ibuprofen: kortdurend Diclofenac Sulindac ?

COUMARINES - VITAMINE K COO- CO2 P-CH2-CH2-COO- P-CH2-CH COO- Glu Prothrombine O2 COUMARINES NAD+ NADH

COUMARINES - VITAMINE K Vitamine K in voeding: bieten / rapen broccoli sla kool spinazie  300-500 µg/dag  voeding niet wijzigen Voedingssupplementen !!  vitamine K weren

ACE-I en K-SPARENDE DIURETICA Renine Angiotensine Dt Gf Aldosteron Na+ K+/H+ Na+ K+/H+ Pt ACE-I lvH

ACE-I en K-SPARENDE DIURETICA Diureticum (mg/d) + resultaat Spironol. 57/22w diverse K+/ECG Diverse 1-2d capto. K+ Amiloride/furos. Enala. K+=

ACE-I en K-SPARENDE DIURETICA Interactie mogelijk ernstig (ECG) Situatie patiënt: - diabetes - nierfunctie Comedicatie: - andere diuretica - K-suppelementen Combinatie bij hartinsufficiëntie: + spironolacton: K-monitoring … frequente controle … = ??

COUMARINES en ASA VII Vit.K X TxA2 VIIa Xa thrombine prothrombine

COUMARINES en ASA ASA (mg/d) resultaat 500 bloedingen x3 (14/5%) 500-1000 bloedingen x5 325 GI-bloedingen (20%) 2-4g coumarine dosis -30% 75 bloeding = !!! Topisch methylsalicylaat: INR 

COUMARINES en ASA ‘Minor bleeding’ vs. ‘serious/fatal’ Lage doses:  winst > risico Pijnstiller: paracetamol = 1ste keus

SILDENAFIL & NITRATEN ANTIANGINOSA organische nitraten R-SH RS-SR NO GTP  cGMP relaxatie gladde spiercellen

SILDENAFIL & NITRATEN NO GTP  cGMP cGMP  3’-5’GMP PDE5 SILDENAFIL

SILDENAFIL & NITRATEN Sildenafil tijdens nitraten: = 2x BD  PSUR: 69 overlijdens - reden ? Oraal / sublinguaal afgeraden TTS: effect  maar hanteerbaar Alternatieve vaatverwijder

- - + - - MAO-I & FLUOXETINE PRE reserpine IMAO TRY 5-OHTry 5-HT MAO I-hernopname - Ca++ R-5-HT1B/1D - (ant)agonisten POST R-5-HT

MAO-I & FLUOXETINE fluoxetine norfluoxetine T1/2 = 2d T1/2 = 9d CYP2C9 CYP2D6

Fenelzine  serotonine syndroom MAO-I & FLUOXETINE Fenelzine  serotonine syndroom - agitatie, onrust, verwardheid - myoclonus, hypertensie, tremor, diarree -  10 mg/d fluoxetine ?! R-NHNH2  acetylatie ?! Irreversiebel + niet selectief Moclobemide (MAO-A / reversiebel) - 9d - 6w  OK  150-600 mg/d  serotonine syndroom Selegiline (MAO-B / irreversiebel) - Serotonine syndroom gemeld

INTERACTIES FARMACODYNAMISCHE INTERACTIES = geneesmiddel  lichaam FARMACOKINETISCHE INTERACTIES = lichaam  geneesmiddel