Perorale antidiabetica : Present and Future Diabetes type 2 Perorale antidiabetica : Present and Future

Diabetes: A Growing Global Crisis 189 million people in 2003 324 million projected for 2025 72% increase 38.2 44.2 16% 81.8 156.1 91% 25.0 39.7 59% 18.2 35.9 97% 13.6 26.9 98% 10.4 19.7 88% 1.1 1.7 59% Adapted from Zimmet P et al. Diabet Med. 2003;20:693-702.

Casus 0 Wat doen ???? Therapeutische richtlijnen Man, 45 jaar, roker VG : appendectomie, AHT R/Amlor 5 mg Familiale voorgeschiedenis : moeder : DM2 vader: overleden na AMI Klinisch onderzoek : BMI : 32 Bloeddruk : 145/85 Abd omtrek : 105 cm Nu jaarlijks routine labo Wat doen ???? Therapeutische richtlijnen

Labo : Glucose N 120 mg/dl HbA1c : 6.2 % chol : 220 mg/dl TG: 250 mg/dl LDL chol : 145 mg/dl HDL chol : 42 mg/dl Insuline : 24 mU/L

Casus 0 Labo : Glucose N 120 mg/dl HbA1c : 6.2 ¨% chol : 220 mg/dl TG: 250 mg/dl LDL chol : 145 mg/dl HDL chol : 42 mg/dl Insuline : 24 mU/L Diagnose IFG Metabool syndroom abd. Omtrek Ins. Resistentie Dyslipidemia AHT M.O. familiaal +

Casus 0 Therapie : 1. Risicofactoren : roken gewicht beweging 3 X30’ BD familie ? Andere vragen ? Diabetes dieet ? Statine ? Aspirine ? Metformine ? Glucometer ? CONTINUUM RISICOFACTOREN

2004/DIAB/101

2004/DIAB/101

2004/DIAB/101

Definitie van het Metabool Syndroom 6 Risicofactoren Waarde Buikomtrek ♂ ≥ 94 cm* ♀ ≥ 80 cm* + ≥ 2 van Bloeddruk ≥ 130/85 mmHg of gekende hypertensie HDL Cholesterol ♂ < 40 mg/dl ♀ < 50 mg/dl Triglyceriden ≥ 150 mg/dl Nuchtere Glucose ≥ 100 mg/dl of gekende diabetes mellitus 6. The IDF consensus worldwide definition of the Metabolic Syndrome, www.idf.org, 14 April 2005 * Vorige definitie: buikomtrek ♂ > 102 cm en ♀ > 88 cm

Meten van de buikomtrek Meet met een lintmeter de omtrek van uw middel. Meet de omtrek net onder de onderste ribben terwijl u uitademt. Trek de lintmeter niet strak aan en evenwijdig met de grond. Bron : BASO Consensus 2002

1. Fasting plasma insulin > of = 21 or BMI > of = 28.9 kg/m² Dr. DeFronzo (Berlin 2004) Other definition 1. Fasting plasma insulin > of = 21 or BMI > of = 28.9 kg/m² 2. Fasting plasma insulin > of = 16 and BMI > 27.5 HOMA : fasting glycemia maal fasting insuline en dit alles delen door 22.5

2004/DIAB/101

Failure to Suppress Hepatic Glucose Production Causes Post-prandial Hyperglycaemia Defect in suppression of hepatic glucose production by insulin → increased need for insulin during a meal Rate of glucose appearance Rate of glucose disappearance 98 98 Normal Diabetes Hepatic glucose production 100 50 Glucose from oral glucose* 20 100 18 75 75 Urine 80 g/5 h 50 Other tissues Normal Diabetes P<0.01 P<0.01 *Not significant. Data from Mitrakou A et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.

Insulin deficiency exacerbates hypertriglyceridaemia Hepatic Insulin Resistance Leads to Hypertriglyceridaemia Normal TG Normal Normal insulin action High TG Low HDL cholesterol Small dense LDL (diabetic dyslipidaemia) Type 2 diabetes Impaired insulin action to inhibit VLDL production Increased liver fat Insulin deficiency exacerbates hypertriglyceridaemia TG=triglycerides; HDL=high-density lipoprotein; LDL=low-density lipoprotein; VLDL=very low-density lipoprotein.

Endothelial Function ACh M Endothelium releases NO, which promotes vasodilation NO production reflects endothelial function Endothelial dysfunction characterises type 2 diabetes patients Endothelial dysfunction predicts cardiovascular events1,2 Endothelial cell Ca2+ eNOS NO NADPH guanylate cyclase GTP cGMP Vascular smooth muscle cell ACh=acetylcholine; M=muscarinic receptor; eNOS=endothelial nitric oxide synthase; NADPH=nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; GTP=guanosine triphosphate; cGMP=cyclic guanosine monophosphate; NO=nitric oxide. 1. Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196. 2. Heitzer T et al. Circulation. 2001;104:2673-2678.

Strategie Preventie van diabetes type 2 Vroege argwaan en vroege behandeling (ICEBERG theorie) Belang van totale behandeling van de patient dwz. Alle risicofactoren : 1+1 = 2 (dus in feite diabetes behandelen IS NIET enkel glycemie) Rationele behandeling Op die manier verbetering van cardiovasculaire prognose en microvasculaire complicaties

Goals HbA1c lager dan 6.5% Bloeddruk lager dan 130/80 mm Hg Lipiden LDL cholesterol onder de 100 mg/dl HDL cholesterol hoger dan 40/50 (vrouwen) mg/dl triglyceriden lager dan 150 mg/dl Aspirine (bij mannen > 40j en vrouwen > 50j) BMI < 25 kg/m² ROOKSTOP !!!! LICHAAMSBEWEGING!!!!DIEET!!!!

Follow up Elke diabetes patient verdient 3 tot (maximaal) 6 maandelijks een HbA1c bepaling Jaarlijks obligatoir nazicht oftalmologisch Jaarlijks nazicht andere cv risicofactoren Jaarlijks nazicht microalbuminurie Elke raadpleging nazicht voeten !!!!! Bloeddruk !!!!!! Jaarlijks cardiovasculair nazicht

Voeten in nood !!!! Risicopatienten voor amputaties/voetproblemen : Misvormingen/eelt aan de voet Nagelafwijkingen Voetulcera Neuropathie Afwezige pulsaties aan de voeten Amputatie in voorgeschiedenis Oedeem Charcot- voet Nefropathie Slecht zicht/bejaard/alleenwonend

Steno type 2 randomised study ( Lancet 1999, 353 : 617-622) studie waarbij gekeken wordt bij type 2 diabetes patienten met Microalbuminurie of er een invloed is als je een intensieve behandeling toepast of niet. Inclusie : 80 patienten standaard R en 80 intensieve R leeftijd tussen 40 en 65 jaar met AER van 30 tot 300 mg/24 U Resultaten : patienten in intensieve groep hadden minder evolutie tot nefropathie ( 8/19 ), retinopathie en autonome neuropathie

Belgian Screening and Treatment of high vascular risk patients based on waist and age 620 Belgische huisartsen verzamelden gegevens in de lente van 2004 : 8587 patienten : 31 % van de niet diabetes patienten op lipidenverlagende middelen had een LDL c < 115 mg/dl 78 % van de diabetes patienten had een LDLc > 100 mg/dl 49 % van de niet diabetes patienten had een BD > 140/90 mm hg 91 % van de diabetes patienten had een BD > 130/80 mm Hg

Behandeling van type 2 diabetespatiënten Stand van zaken in België in 2001 De OCAPI survey (Optimize CArdiovascular Prevention in dIabetes) Multicentrische survey uitgevoerd in België (140 endocrinologen en internisten) n= 952 type II diabetespatiënten 29% op hypolipemierende medicatie en 65 % op antihypertensiva % patiënten aan de streefwaarden* : TC (< 190 mg/dl ) : 29 % LDL-C (< 115 mg/dl ) : 43 % BD (< 130/85 mmHg) : 19 % Slechts 6.6 % bereikt de 3 streefwaarden * Second Joint Task force of European and other Societies on Coronary Prevention, Eur. Task Force 1998

Behandeling van type 2 diabetespatiënten Stand van zaken in de wereld in 2004 De AUDIT survey Analysis and Understanding of Diabetes and Dyslipidemia Improving Treatment Wereldwijd onderzoek bij 2.043 artsen (77% diabetologen of endocrinologen) Slechts 54% van de patiënten bereikt de LDL-C streefwaarde* (<100 mg/dl) * 3rd Joint European Guidelines van 2003 De Backer G al. Eur Heart J. 2003 Leiter LA, Betteridge DJ, The AUDIT Investigators. Diabetes. 2004; 53(suppl 2);page A285. Poster P1170

Diabetes en bewegen Een uniek instrument om uw diabetes-type2 patiënten beter te helpen begeleiden

Klinische Casus 1 56 jarige man. -6 maanden voor zijn eerste bezoek had hij reeds een andere arts geconsulteerd met klachten van dorst en polyurie en met een nuchter glycemie van 152 mg/dl. (type 2 diabetes ) R/ caloriearm dieet. Nu : algemeen beter Verder : Arteriele hypertensie R/ ace inhibitor rookt tot 10 sigaretten per dag. familiale geschiedenis van type 2 diabetes (moeder) en hartproblemen (vader). Klinisch : gewicht van 101 kg gemeten (BMI 28) en een bloeddruk : 142/86 mmHg.

Klinische Casus 1 HbA1c 8.2% (4.5-6.5%) Buikomtrek 103 cm Creatinine (serum) 1.1 mg/dl (0.7-1.3 mg/dl) CRP 1.3 mg/dl (0-1 mg/dl) FPG 140 mg/dl (70-110 mg/dl) HDL-Cholesterol 27.1 mg/dl (> 40 mg/dl) LDL Cholesterol 122 mg/dl (< 115 mg/dl) Total Cholesterol 210 mg/dl (< 190 mg/dl) Triglyceride 302 mg/dl (< 200 mg/dl) Urine Stick Eiwit - (referentie waarden)

Klinische Casus 1 Wat is de streefwaarde van HbA1c voor deze patiënt?

Klinische Casus 1 2. Welke antidiabetes behandeling verkiest u op te starten voor deze patiënt? Acarbose (Glucobay)  Metformine (Glucophage, Metformax...)  Glinide (Novonorm)  Glitazone (Avandia)  Sulfonylureum (Amarylle, Uni-Diamicron, Daonil...)  Insuline (Insulatard HM, Lantus, Mixtard 30/70 HM...)  Waarom kiest u deze optie? Welke informatie geeft u aan de patient?

Reduces hepatic glucose output Reduce Insulin Resistance Treatments for Type 2 Diabetes Glucose (G) Carbohydrate Glucose DIGESTIVE ENZYMES Insulin (I) I G Acarbose Reduces absorption - Sulphonylurea Repaglinide Stimulates pancreas + Metformin Reduces hepatic glucose output (??muscle/fat effects) Thiazolidinediones Reduce Insulin Resistance

DeFronzo, Ferrannini. Diabetes Care 1991; 14 (3): 173-94 Reducing insulin resistance may be the key to controlling type 2 diabetes and its cardiovascular complications DeFronzo, Ferrannini. Diabetes Care 1991; 14 (3): 173-94

Klinische Casus 2 Een 36 jarige taxi chauffeur met type 2 diabetes sinds 2 jaar klachten van vermoeidheid en lusteloosheid met soms dorst. Reeds 1 jaar wordt deze patiënt behandeld voor hoge bloeddruk en verhoogde cholesterol. Hij rookt niet. Reeds in de adolescentie had hij overgewicht en dit is gebleven op volwassen leeftijd. Neemt reeds 3 maal 850 mg Glucophage per dag

Klinische Casus 2 Bloeddruk 162/92 mmHg (120/80 mmHg) BMI 28 Buikomtrek 106 cm Creatinine (serum) 0.9 mg/dl (0.7-1.3 mg/dl) CRP 1 mg/dl (0-1 mg/dl) Cholesterol 190 mg/dl (< 190 mg/dl) Gewicht 95 kg HbA1c 8.0 % (4.0-6.0 %) HDL Cholesterol 20 mg/dl (> 40 mg/dl) LDL Cholesterol 108 mg/dl (< 115 mg/dl) Nuchtere Glycemie 140 mg/dl (70-110 mg/dl) Triglyceriden 310 mg/dl (< 200 mg/dl) ALT (plasma) 38 U/L (≤ 41 U/L) TSH 2.1 μE/ml (0.2-4.0 μE/ml)

Klinische Casus 3 Een 62 jarige vrouw komt op consultatie in onze praktijk sinds 8 jaar en werd gediagnosticeerd met diabetes 3 jaar geleden. Na opstart van een dieet werd na 1 jaar reeds gliclazide opgestart en werd de dosis geleidelijk opgedreven tot 160 mg. Zij wordt reeds 8 jaar behandeld voor haar hypertensie.

Klinische Casus 3 Bloeddruk 155/90 mmHg (120/80 mmHG) Buikomtrek 82 cm BMI 27 FPG 150 mg/dl (70-110 mg/dl) HbA1c 8.3 % (4.5-6.5%) Ureum (serum) 52 mg/dl (15-45 mg/dl) Creatinine (serum) 1.4 mg/dl (0.6-1.1 mg/dl) Urine dipstick + Cholesterol 174 mg/dl (133-220 mg/dl) HDL Cholesterol 30 mg/dl (45-88 mg/dl) Triglyceriden 180 mg/dl (30-200 mg/dl)

Orale antidiabetica Insulin-augmenting agents Insulin-assisting agents Sulfonylurea Biguanides (Metformin) “Glinides” Alpha-glucosidase inhibitoren Thiazolidinediones

Biguaniden Docmetformi (°Docpharma) : 500-850 mg Glucophage (°Merck) : 500-850 mg Merck-metformine (°Merck) : 500-850 mg Metformax (°Menarini) : 850 mg deelbaar !! Metformiphar (°Unicophar) Actiemechanisme : verhogen gevoeligheid lever en perifere weefsels verhogen van GLUT 4 transporters inhibitie gluconeogenese verhoging glycogeen synthese

Biguaniden Andere effecten : verlagen LDL, TG en FFA Gewichtsverlies Dosis : zo maximaal mogelijk tot max. 3 maal 850 mg Nevenwerking : 1. GI 2. Lactaaintolerantie 3. CI : lever en nierfalen (creat >1.4 bij vr en bij man > 1.5), 4. 5.5 % is intolerant M.O.- Bij nevenwerkingen terug naar vorige dosis en na 2 weken opnieuw pogen op te drijven - Bij contraststof onderzoek of operatie pas opnieuw starten als 2 dagen normale nierfunctie

Thiazolidinediones: wie en wat? Produkten Troglitazone ( Rezulin ) ° Parke Davis (uit de handel genomen omwille van hepatotoxiciteit ) Pioglitazone ( Actos ) ° Eli Lilly 15-30 mg Rosiglitazone ( Avandia ) °GSK 4-8 mg werken in op de insulineresistentie PLEIOTROOP effect : insuline sensitizer thv lever, vetcel en spier minder circulerend insuline geen hypo’s bewaren van de pancreatische insulinesecretie

Molecular Targets of PPAR{gamma} and PPAR{alpha} Action Yki-Jarvinen, H. N Engl J Med 2004;351:1106-1118

Fat the key problem Adipose tissue is more than a storage depot

Mechanisme van actie van TZD PPAR gamma : - is nodig voor normale adipocyt differentiatie en proliferatie (FFA uptake and storage) - zorgt voor verhoging FFA storage - fatty acid flux into adipocytes TZD zorgt voor verhoging van small adipocyten, verhogen subcutane vetmassa’s “Fatty acid steal hypothese” zorgen voor verhoogde opname van FFA in vetcellen : op die manier geen opname van FFA in skeletspier, lever, pancreascellen KEEP FAT Where IT BELONGS ADIPOSE TISSUE IS THE MOST IMPORTANT ACTION OF TZD

Samenvatting verschillende studies

Neveneffecten Klasse effecten 1. oedeem 2. gewichtstoename 3. effect op lipiden Unieke effecten 1. hepatotoxiciteit 2. myalgie 3. drug interacties

Contraindicaties voor Glitazones (Diabetes Care 2003) Voorgeschiedenis van hartfalen Voorgeschiedenis van hartinfarct of symptomatisch coronair lijden Hypertensie Linker ventrikelhypertrofie Significant aorta of mitraliskleplijden Meer dan 70 jaar Meer dan 10 jaar diabetes Preexisterend oedeem of actueel gebruik van diuretica Ontwikkeling van oedeem of gewichtstoename Insuline coadministratie Chronisch nierfalen (creatinine > 2 mg:dl)

Potentiele andere effecten van de glitazones 1. Gelinked met insuline resistentie NASH PCOS Lipodystrofie 2. Antiinflammatoir/immunomodulerend Astma Colitis Ulcerosa MS Psoriasis

Proactive (EASD 2005) Prospective Pioglitazone Clinical Trial in MacroVascular events Dubbel blind placebo gecontroleerde studie 5200 patienten Alle patienten kregen optimised treatment : titratie 45 mg pio bij of niet Follow up : 3 jaar Primaire eindptn 23 % vs 21 % (NS) (cardiovasculaire events) Belangrijk : goed getolereerd : geen toename in hartfalen

Insulin augmenting agents : SU Short acting (administration before meals): Diamicron-Glurenorm Long acting (once daily): Amarylle, Uni-Diamicron Reason for choice short/long: compliance of patient When: failing of insulin secretion- high glucose +++, adding to metformin, intolerance of metformin

Characteristics of commonly used sulfonylurea Generic name Brand name Posology Duration of action Excretion (h) (Tolbutamide) Rastinon (Tolazamide) Tolinase (Chlorpropamide)Diabinese 125-250mg/d 60 Renal Glibenclamide Daonil 5 2.5-15mg/d 60 Renal Euglucon 5/Bevoren 5 Glipizide Glibenese 5 2.5-20mg/d < 24 Renal 80% Minidiab 5 Gliquidone Glurenorm 30 30-90mg/d 7 Hepatic 95% Gliclazide Diamicron 80 Merck Gliclazide 40-160mg/d < 24 Renal 70% Glimepiride Amarylle 2/3/4 1-8mg/d 24 Renal 60%

Long acting SU’s Amarylle (Aventis) glimepiride 1-8 mg/dag werkt 24 uur 60 % renale excretie Uni Diamicron (Servier) 30 mg dagelijks 1 tot 4 co in 1 orale inname duur 12 uur switch 1 tablet 80 mg DM = 1 co UniDiamicron

Novonorm Insulin-augmenting agents: Glinide Novonorm (1 mg, 2 mg, max 12 mg/d) When: early diagnosis of diabetes type 2, postprandial hyperglycemia problem, adding to metformin

Characteristics of Metiglinides Generic name Brand name Posology Duration of action Excretion (h) Repaglinide Novonorm 2-12 mg/d 6 Hepatic Nateglinide Starlix 20-120 mg/d 4 Hepatic

Terugbetaling Avandamet Metformine monotherapie (> 3mdn) metformine met avandia 4 mg of hbA1c < 150 % na 4mdn Avandamet 1/500 mg (2 maal 2 co ) na 8 wkn onvoldoende respons Avandamet 2/500 of na 8 wkn onvoldoende respons Avandia 8 mg en Metformine HbA1c < 150 % en min 8 wkn

Complementary effects of metformin and sulfonylurea Insulin Resistance Type 2 Diabetes -cell Dysfunction Macrovascular Complications Dysmetabolic Syndrome Hyperglycaemia Microvascular

Glucovance® vs. other combinations based on metformin Glucovance® 500/2.5 mg (post-metformin study)1 Co-administered agents metformin + glimepiride2 metformin + repaglinide3 metformin + -pioglitazone4 metformin + rosiglitazone5 metformin + acarbose6 HbA1C (%) Base D 7.9 – 1.2 6.5 – 0.7 8.5 – 1.4 9.8 – 0.6 8.8 – 0.8 8.3 – 0.6 Hypo (%) 10.9 22 33 1 5 – D Weight (kg) +0.6 +2.4 +1.0 +1.9 – 1.0 1Marre M et al. Diabet Med 2002;19:673-80; 2Charpentier G et al. Diabet Med 2001;16: 828-34; 3Moses R et al. Diabetes Care 1999;22:119-24; 4Einhorn D et al. Clin Ther 2000;22:1395-409; 5Fonseca V et al.JAMA 2000;283:1695-702;6Rosenstock J et al. Diabetes Care 1998;21:2050-5

Incretines Rimonabant Muraglitazar Inhaled and Oral insulins The Future Incretines Rimonabant Muraglitazar Inhaled and Oral insulins

Exenatide synthetisch exendin-4

Time From Randomization (y) UKPDS MAIN STUDY Effect of Treatment on HbA1c 9 Conventional (10-y cohort) Intensive (10-y cohort) 8 ADA action Conventional (all patients) Median HbA1c (%) Intensive 7 (all patients) ADA goal 6 6.2% upper limit of normal range 3 6 9 12 15 Time From Randomization (y) Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-53.

UKPDS METFORMIN SUBSTUDY Gain of Weight During Treatment 10 Conventional (200) Insulin (199) Chlorpropamide (129) Glyburide (148) 5 Metformin (181) Mean Change (kg) Baseline = 85 kg -5 2 4 6 8 10 Time From Randomization (y) Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-65.

Probleem huidige therapie hypoglycemie progressief B cel falen Gewicht neemt toe, insulineresistentie neemt toe Tot hiertoe geen therapie die de beta cel functie overneemt en waarbij bovendien geen gewichtstoename geen hypo’s cardiovasculair risico vermindert

INCRETINES Elrick H. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J clin Invest 1964; 24 : 1076-1082, peroraal toegediende glucose zorgt voor hogere insuline spiegels dan IV toegediend glucose. Creutzfeldt W. New developments in the incretin concept today. Diabetologia 1985 ; 28 : 565-573. aanwezigheid van enteroinsulaire as rol van incretines

INCRETINES Gut derived factoren die zorgen voor glucose gestimuleerde insuline secretie. Dus insuline secretagogen worden gesynthetiseerd in en vrijgelaten uit het intestinaal endocrien systeem na ingestie van nutrienten

Diabetes patient GIP (glucose dependent insulinotropic polypeptide) en GLP-1 (glucagon like peptide-1) Gut peptiden Zorgen dus voor een voedsel gestimuleerde insuline secretie Essentieel voor een normale glucose tolerantie Bij diabetes type 2 secretie van GIP normaal maar van GLP-1 verminderd functie van GIP verminderd , van GLP-1 normaal

vlugge inactivatie en kort t1/2 (2-6’) Probleem GLP-1 vlugge inactivatie en kort t1/2 (2-6’) hierdoor problemen om het effect te onderhouden bij in vivo experimenten Besluit : 1. Heel mooi concept met potentiele activiteit maar door vlugge inactivatie niet bruikbaar in klinische praktijk 2. Onvoldoende effect bij patienten met een hoge nuchtere glycemie bij een 4 uur durend infuus IV ( Toft-Nielsen et al. Diabetes 1996; 45: 552-556). 3. De endogene secretie van GLP-1 daalt na toediening van exogeen GLP-1 (negatieve feedback loop voor LGP-1 op de L cell ; wat is de fysiologische betekenis hiervan ??)

Exendin-4 - peptide met 39 aminozuren - Geisoleerd van het speeksel van Heloderma suspectum, een giftige hagedis gekend als het Gila monster Er werd vastgesteld dat het circuleerde in het plasma van dit dier als een maaltijd gerelateerde peptide

verschil exendin-4 en GLP-1 Exendin-4 heeft 53 % aminozuur gelijkheid met GLP-1 Agonistische activiteit thv de GLP-1 receptoren in vitro maar is meer potent dan GLP-1 Gesplitste vorm exendin(9-39) heeft een antagonistisch GLP-1 effect Bij de hagedis door ander gen gecodeerd dan het GLP-1 andere karakteristieken : inhibeert niet de maagzuur secretie resistent voor dipeptidyl peptidase IV degradatie

Byetta

2. Rimonabant Rimonabant = Acomplia™ Endocannabinoid-systeem : blockeert de CB1-receptor centraal en perifeer (minder honger ; cannabis geeft honger) Europa n = 1500 12 maanden - 8 kg (- 3) - 8.5 cm (- 4.5) Bloeddrukdaling Vermindering insuline-resistentie Daling LDL-cholesterol

3. PPAR alfa and gamma A. Muraglitazar (BMS-2988585) 1.5 tot 20 mg muraglitazar vgl met pioglitazone 45 mg -dosis > 5 mg meer glucose verlaging dan pio -triglyceride verlaging van 51 % in vgl met 12 % van pio B. Naveglitazone (LY519818) 151 patienten met type 2 diabetes 0.02 tot 1.2 mg in vgl met 8 mg rosi gedurende 12 weken - dosis dependente daling van glycemie - daling TG en stijging HDL //rosi geen effect

4. Inhaled and Oral insulins Werken als kortwerkende (prandiale insulines) Inhaled insulins : Exubera (Pfizer) Technosphere Insulin (MannKind) AERx (Novo Nordisk) Oral Insulins : (orale spray) Oralin (Generex) oral Insulin (Emisfere) oral Insulin (NOBEX)

Aanbevelingen voor goede medische praktijkvorming : DM type 2 WVVH///VDV