Chemotherapie Principes en Werkingsmechanismen Koen Van Eygen Medisch Oncologie AZ Groeninge Kortrijk

Wat moet er bijblijven ? Het concept waarop de werking van cytostatica gebaseerd is Cytostatica worden in enkele grote groepen ingedeeld Toedieningswijzen van cytostatica Factoren die het effect van cytostatica beïnvloeden Resistentiemechanismen

Cytostatica – definitie Soorten cytostatica Gebruik en gevolgen van cytostatica

1. Cytostatica: positieve definitie Cystostatica zijn : Producten die de celcyclus doorbreken en op die manier de celdeling verhinderen. Ook veel immunologische en hormonale therapieën werken op die manier. Specifiek voor cytostatica is evenwel dat - ze de DNA replicatie en/of expressie verstoren. Ze verhinderen dat het cellulaire DNA op een normale manier gekopieerd wordt bij een celdeling, zodat de dochtercellen niet of minder vitaal zijn. - Ze geen onderscheid maken tussen normale en maligne cellen.

1. Cytostatica: negatieve definitie Onder cytostatica verstaan we NIET: -Immunotherapie: monoklonale antistoffen, cytokines, behandeling met allogene stamcellen -Hormonotherapie -Remmers van bloedvatvorming (angiogenese inhibitoren) -Biomodulatoren

2. Soorten cytostatica Aangrijpingspunten van cytostatica in een cel De celcyclus Processen tijdens de celcyclus Indeling van cytostatica volgens werkingsmechanisme Rechtstreekse DNA beschadiging Verhinderen van tubulusformatie Antimetabolieten Werkingsmechanisme van enkele belangrijke cytostatica Alkylantia Taxanen 5FU

De Celcyclus

Processen tijdens de celcyclus: DNA replicatie cytoplasma Celkern Met compact DNA (supercoiling) Chromosomen: Gedecomprimeerd DNA

Processen tijdens de celcyclus: DNA replicatie

Processen tijdens de celcyclus: Herstel van DNA schade Transcriptie van DNA naar mRNA

Processen tijdens de celcyclus: Translatie van mRNA naar eiwitten Eiwitten voeren hun functie uit Apoptose: zelfmoord van een cel Normaal cellulair mechanisme Vaak minder aanwezig in maligne cellen Bcl 2, p53, TNF

Processen tijdens de celcyclus: DNA Op de ribosomen mRNA tRNA eiwitten

Indeling van cytostatica volgens werkingsmechanisme Mechanismen zijn lang niet altijd bekend Vershillende indelingen mogelijk Volgens werkingsmechanisme Volgens oorsprong

Werkingsmechanisme van enkele belangrijke cytostatica Alkylantia: cyclofosfamide Inhibitie van microtubuli: paclitaxel Antimetabolieten: 5FU

Cyclofosfamide G2

Paclitaxel (Taxol)

Paclitaxel (Taxol)

3. Gevolgen van cytostatica in het algemeen Welke parameters bepalen de gevolgen ? Externe factoren: dosis, toedieningswijze en -schema Patiëntgebonden factoren: metabolisme Selectieve toxiciteit Resistentiemechanismen Mutatie Selectie Multidrugresistentie

Externe parameters: dosis Concentratie van een product in de tijd is belangrijk Van veel factoren afhankelijk Lichaamsoppervlakte: Dosisreducties bij nier- of leverfunctiestoornissen.   Gewicht (kg) x Lengte (cm) BSA (m²) = ( -------------------------------------------------------) 3600

Externe parameters: dosis Meest gebruikte manier om dosis te berekenen is via lichaamsoppervlakte: Bijvoorbeeld CMF: Cyclofosfamide 600 mg/m² dag 1 en dag 8 Methotrexaat 40 mg/m² dag 1 en dag 8 5FU 600 mg/m² dag 1 en dag 8 Patiënte 170 cm, 70 kg Dosis methotrexaat = 40 mg/m² = 40 x 1.81 = 73 mg     Gewicht (kg) x Lengte (cm) BSA (m²) = ( -------------------------------------------------------) = 1.81 m² 3600

Dosis-intensiteit (DI) totaal toegediende dosis DI = ------------------------------------------------------------- tijdspanne waarin de dosis werd toegediend.     Labo: densiteit van de therapie is belangrijk Bonadonna: CMF adjuvant minder of zelfs niet meer efficiënt als DI < 85% van de geplande DI

Dosis-intensiteit (DI) Patiënt 1: BSA 2 m² Chemo: Adriamycine 75 mg/m² om de drie weken. Zes cycli Zes cycli zonder uitstel of dosis reductie Totaal toegediende dosis: (75 mg/m² x 2m²) x 6 = 900 mg Duur = 6 x 3 weken = 18 weken DI = 900 mg / 18 weken = 50 mg/week (100%)    

Dosis-intensiteit (DI) Patiënt 2: BSA 2 m² Chemo: Adriamycine 75 mg/m² om de drie weken. Zes cycli Cyclus 4,5,6 dienen met 25 % gereduceerd Totaal toegediende dosis: (75 mg/m² x 2m²) x 3 + (75 mg/m² x 2m²) x 3 x 75% = 787 mg Duur = 6 x 3 weken = 18 weken DI = 787 mg / 18 weken = 43 mg/week (86%)    

Dosis-intensiteit (DI) Patiënt 3: BSA 2 m² Chemo: Adriamycine 75 mg/m² om de drie weken. Zes cycli Cyclus 4,5,6 dienen met 1 week te worden uitgesteld Totaal toegediende dosis: (75 mg/m² x 2m²) x 6 = 900 mg Duur = 3 x 3 weken + 3 x 4 weken= 21 weken DI = 900 mg / 21 weken = 42 mg/week (84%)    

Dosis-intensiteit (DI) De Juiste Dosis moet Op Tijd gegeven worden    

Toedieningsswijze IV Bolus of kort infuus Continu Infuus Oraal

AUC (Area Under the Curve) AUC is een maat voor de blootstelling aan het cytostaticum Aangenomen wordt dat het een maat is om de efficiëntie van dat cytostaticum uit te drukken

Toedieningswijze: IV Bolus IV Bolus of kort infuus concentratie Tijd

Toedieningswijze: Continu Infuus concentratie Stop infuus Tijd

Toedieningswijze: Oraal concentratie bolus oraal Continu infuus Stop infuus Tijd

Toedieningswijze: Oraal Voordeel: simuleert gedeeltelijk continu infuus Nadeel: enorme variabiliteit in biobeschikbaarheid voor de meeste producten

Toedieningsschema Klassiek: maximale dosis met minimum interval Alternatief: frequentere lagere dosissen Combinatiechemotherapie

Toedieningsschema: klassiek Maximale dosissen met een minimum interval Dose-response curve Dosis-limiterende toxiciteit (DLT) Niet voor elk cytostaticum hetzelfde Wordt onderzocht in fase I studies, na voorafgaandelijke dierproeven Maximaal getolereerde dosis (MTD) Maximale dosis van een product dat kan gegeven worden met acceptabele toxiciteit Sterk geëvolueerd in de voorbije 30 jaar: Groeifactoren, antibiotica, SDD, beenmerg- en stamcelsupport,… Hoogst mogelijke dosis op zo kort mogelijke tijd is tot voor kort een dogma geweest.

Cyclofosfamide: DLT en MTD DLT: myelosuppressie MTD: sterk geëvolueerd 60-70er jaren: 2 g/m² 80er jaren: 4 g/m² (Groeifactoren) 90er jaren: 8-10 g/m² (Stamcelsupport)

Toedieningsschema Klassiek Evolutie toxiciteit Cyclus 1 Cyclus 2 Cyclus 3 Cyclus 4 1 21 42 63 Dagen

Toedieningsschema: Frequentere kleinere dosissen De laatste jaren wat aan populariteit gewonnen Theoretisch voordeel: voor sommige producten zelfde dosisintensiteit met minder toxiciteit Weinig schemata echt vergeleken met hun klassieke equivalent

Toedieningsschema: Frequentere kleinere dosissen Voorbeeld: Klassiek schema: Paclitaxel 175 mg/m² om de drie weken. DI = 58 mg/m²/week   Alternatief schema: Paclitaxel 100 mg/m² dag 1,8,15 – herhalen dag 29 DI = 75 mg/m²/week Van dit schema lijkt de toxiciteit minder uitgesproken. Het is nooit rechtstreeks vergeleken met het klassieke schema, zodat we niet weten of het equivalent, beter of slechter is.

Toedieningsschema: Frequentere kleinere dosissen II,1 II,8 II,15 1 29 Dagen

Toedieningsschema: continu infuus Theoretisch voordeel: continue blootstelling aan chemotherapie (idem voor orale therapie) Vooral voor traag delende tumoren Vaak in combinatie met radiotherapie

Toedieningsschema: combinatiechemotherapie Monotherapie: veel resistentie Combinatie van cytostatica met verschillende werkingsmechanismen MTD per cytostaticum lager

Toedieningsschema: combinatiechemotherapie = Additief effect = synergistisch = antagonistisch

Toedieningsschema: combinatiechemotherapie Voorbeeld: CAF dag 1, herhalen dag 22:   -  - Cyclofosfamide 600 mg/m² (alkylans – DLT : myelosuppressie) -  - Adriamycine 60 mg/m² (topoisomerase II inhibitor – DLT: myelosuppressie, mucositis) -  - 5Fluorouracil 600 mg/m² (antimetaboliet, thymidilaat synthase remmer – DLT: myelosuppressie, mucositis)

Toedieningsschema: combinatiechemotherapie Sequenties van cytostatica binnen chemotherapieschema’s Voor sommige producten is niet alleen de dosis belangrijk, maar ook de volgorde waarmee ze in combinatieschema’s worden gebruikt.

3. Gevolgen van cytostatica in het algemeen Welke parameters bepalen de gevolgen ? Externe factoren: dosis, toedieningswijze en -schema Patiëntgebonden factoren: metabolisme Selectieve toxiciteit Resistentiemechanismen Mutatie Selectie Multidrugresistentie

Metabolisme Toediening Interactie met andere medicatie (lever, intracellullair,…) (Activatie) (Inactivatie) (lever, in circulatie, …) Eliminatie (lever, nieren)

Metabolisme: voorbeeld 1 Voorbeeld 1: Renale klaring Carboplatinum wordt vrijwel exclusief renaal geklaard. Dit laat toe de dosis nauwkeuriger te berekenen dan op basis van het BSA. Carboplatinum wordt vrijwel nooit nog berekend per m². Meestal wordt de dosis carboplatinum uitgedrukt aan de hand van de AUC. Bijv. : dosis carboplatinum waarbij we streven naar een AUC = 5 mg x min/ml   Dosis carbo = AUC (GFR + 25) = 5 (GFR + 25) GFR = nierfunctie (ml/min) berekend op basis van de nierfunctie van de dag 25 = een constante metabole klaring in het lichaam

Metabolisme: voorbeeld 1 concentratie Patiënt 2: 2 m²/ 75 ml/min Patiënt 3: 2 m²/ 100 ml/min tijd Zelfde dosis carboplatinum Patiënt 1: 2 m²/ 125 ml/min

Metabolisme: voorbeeld 2 6-mercaptopurine Purines Xanthine Oxidase URINEZUUR

Metabolisme: voorbeeld 2 6-mercaptopurine Purines Zyloric Xanthine Oxidase URINEZUUR

Metabolisme: voorbeeld 3 Cyclofosfamide Warfarin Afgebroken door hetzelfde enzyme Aanbod van beide producten tegelijkin voldoende hoeveelheden remt de afbraak van elk van die producten

3. Gevolgen van cytostatica in het algemeen Welke parameters bepalen de gevolgen ? Externe factoren: dosis, toedieningswijze en -schema Patiëntgebonden factoren: metabolisme Selectieve toxiciteit Resistentiemechanismen Mutatie Selectie Multidrugresistentie

Selectieve toxiciteit De meeste cytostatica interfereren met de DNA of RNA synthese Meest gevoelige periode G0 fase mogelijk Duur fases erg wisselend

Selectieve toxiciteit: groeifractie Gezond weefsel Tumor CHEMOTHERAPIE Delende cel

Selectieve toxiciteit: groeifractie Snel groeiende tumor Traag groeiende Tumor CHEMOTHERAPIE Delende cel

3. Gevolgen van cytostatica in het algemeen Welke parameters bepalen de gevolgen ? Externe factoren: dosis, toedieningswijze en -schema Patiëntgebonden factoren: metabolisme Selectieve toxiciteit Resistentiemechanismen Mutatie Selectie Multidrugresistentie

Mutatie Maligniteiten hebben een hoge groeifractie Elke celdeling = risico op foute deling Beschermingsmechanismen in maligne cellen vaak defect

Mutatie

Selectie R R R CT CT R R R R R R R CT R R R R CT R R R R R R R R R R R

Selectie Inductie van resistentie verklaring voor beperkte cure-rate door cytostatica Resistentie voor 1 cytostaticum ook vaak voor andere (kruisresistentie)