RESTLESS LEGS SYNDROME (RLS) & Periodic Limb Movement Disorder (PLMD) M. Voorend, 28-05-2005

Patiënten (1) 43 jarige vrouw “wordt gek van de pijn in de benen” Met name s’nachts Hierdoor niet kunnen slapen Moet dan gaan lopen Geen afwijkingen bij neurologisch onderzoek en aanvullend onderzoek

Patiënten (2) 38 jarige man Pijn en “mierend” gevoel in de benen Met name s’avonds bij rustig zitten op de bank Onbedwingbare behoefte om de benen te bewegen Geen verdere klachten (slaapt goed) Geen afwijkingen bij neurologisch onderzoek en aanvullend onderzoek

RLS & PLMD RLS wordt gedefinieerd door vervelende sensaties in de ledematen, welke meestal ontstaan in rust of net voor het slapen gaan. Gaat bijna altijd gepaard met een onbedwingbare behoefte de benen te bewegen. PLMD wordt gekarakteriseerd door periodieke en repetitieve stereotiepe bewegingen tijdens de slaap.

Criteria RLS vs PLMD Onaangename sensaties (tintelingen, jeuk, brandend gevoel of pijn) Motorische onrust (bewegen om het ongemak te verzachten) Klachten nemen toe in rust en verbeteren door activiteit Klachten `s avonds en `s nachts het hevigst Vaak geen klachten. Soms slapeloosheid of excessieve slaperigheid overdag Repetitieve, stereotype been bewegingen Geen onderliggende ziekte bekend Andere slaapstoornis (bijv OSAS) verklaart niet de been bewegingen Slaaponderzoek: Spiercontractie (0.5-5 sec) afgewisseld met interval van 5-90 sec. arousal of wakker worden tegelijk met de beenbewegingen

Primair en secundair Primair (80%, 92% familiair) Geen onderliggende oorzaak ws dominant erfelijke ziekte, gen is onbekend Secundair (20%, 13% familiair) onderliggende oorzaak gevonden bij aanvullend onderzoek

secundair aan andere ziekten of medicatie caffeine tricyclische antidepressiva klassieke neuroleptica sulpiride lithium mianserine Calciumkanaal blokkers barbituraat onttrekking Ziekten: Ijzergebrek chron. Nierfalen Rheumat. Arthr. zwangerschap PNP/SFPNP foliumzuur def. schildklierlijden M. Parkinson magnesium tekort

Polysomnographie (PSG) PLM index PLM arousal index Awakening index Slaap effectiviteit (min slaap/min bed x 100) REM latency (min van begin van slaap tot REM slaap) Slaap stadia (min per slaapstadium)

Incidentie Primair RLS: ± 5-10% Secundair RLS: zwangerschap 11-27% ijzer deficiëntie 24-42% chronisch nierfalen 15-40%

RLS pathofysiologie Vasculair? Systemisch? PNP? RLS Transmitter disfunctie? Genetisch? IJzer tekort? Centraal zenuwstelsel?

Genetica Families met een autosomaal dominant overervingpatroon. Geen gen bekend. Primair RLS: 92% familiair voorkomen 1 familie studie in 4 generaties: anticipatie? Gemiddelde beginleeftijd daalde van 51.5 jaar naar 19.8 jaar

Stoornis in neurotransmissie Verminderde dopamine-transmissie: Werking dopamine preparaten/inductie door neuroleptica PET/SPECT: dopamine tekort in basale ganglia Hypoactiviteit endogeen opiaatsysteem Werking opiaten Modulatie dopaminerge systeem

ijzer  ferritine in liquor  ijzer tekort in hersenen?  transferrine in liquor  toegenomen ijzerverbruik? ijzer is co-factor in de productie van dopamine receptoren in dieren geassocieerd met  dopamine receptoren RLS patiënten: lager ijzer gehalte in substantia nigra en putamen Hoe lager het ijzer hoe ernstiger de RLS

Recenter onderzoek Verminderde inhibitie op spinaal nivo. Diermodel: suggestie dat de A11 cellen zouden zijn aangedaan. (dopaminerge axonen naar ruggenmerg) Kern dichtbij hypothalamus, zou dag-nacht ritme kunnen verklaren.

Behandeling Behandel symptomen en niet PSG!! Doel: Dysesthesie verminderen en werk en sociaal leven behouden Reactie op medicatie afhankelijk van de ernst van de ziekte (combinatie therapie in ernstige gevallen)

Niet-farmacologische therapie Effect van verschillende methoden zeer wisselend per patiënt Aanpassen leefwijze: meer/minder en regelmatig bewegen Voeding: minder cafeïne en alcohol, voedingssuppletie (Mg, Ca) Slaaphygiene Wisselbaden Masseren Regelmatig bewegen Sclerotherapie

Medicamenteuze behandeling RLS Dopaminerg Sedativa-hypnotica Anti-epileptisch Opiaten IJzer Foliumzuur

Beperkingen studies medicamenteus Verschillend studie design Geen duidelijke criteria Selectie bias ptn, ernstiger, al uitgebreid onderzocht Soms inclusie onafhankelijk van klacht, Ontwikkeling in diagnose stelling en definitie RLS, ptn in latere studies beter gedefinieerd

Dopaminerg Werking: Stimulatie centrale dopaminerge transmissie. Meest effectief Levodopa preparaten of dopamine agonisten

Dopaminerg, L-dopa In combinatie met carbidopa ( Sinemet®) of benserazide (Madopar®) Meeste studies Verschillend studie-design Kleine sample size Weinig gedefinieerd Doorgaans gunstig effect

Dopaminerg, L-dopa Rebound Symptomen terug aan einde dosis, vaak extra dosis nodig (25%) Augmentatie Symptomen eerder op de avond, verergering symptomatologie, met uitbreiding naar bv armen (80%) Gewenning Tijdelijke verergering symptomen bij stoppen medicatie

Dopaminerg Pergolide, ropirinol, pramipexol Meer effectief dan L-dopa Verschillende studie opzet, cross-over, longitudinaal, randomized control, multi center Overwegend gunstig effect met vermindering RLS symptomatologie en verbeterde slaap Effect initieel zeer goed in 70-90%, na 1 jaar nog 40-75% tevreden, na twee jaar bij 33% lichte augmentatie verbeterend na extra dosis eerder op de dag.

Conclusie dopaminerge medicatie L-dopa meest onderzocht, gunstig effect maar augmentatie en rebound Geen evident verschil in werkzaamheid tussen de verschillende dopa-agonisten

Sedativa Werking: Via GABA-erge en serotonerge transmissie en vermindering van de corticale wekbaarheid Rivotril Geen effect in cross-over vergeleken met placebo Wel verbetering slaap en verminderde slaperigheid overdag Niet of nauwelijks effect op RLS symptomatologie Effect op PLMD, vermindering PLMS, verbetering slaap

Anti-epileptisch, carbamazepine (Tegretol®) Neurontin: Carbamazepine

Anti-epileptisch, conclusies Weinig onderzocht Effect RLS symptomatologie Verbetering slaap Geen verbetering PLMS

Opiaten Werking Stimulatie endogeen opiaat door toediening exogeen opiaat Verminderd met name de bewegingsonrust Propoxyfeen Tov placebo meer slaap, geen effect PLMD Oxycodone (Oxycontin®) 50% verbetering RLS symptomatologie Verbeterde slaap Vermindering PLMD

IJzer/Foliumzuur Alleen effectief bij bewezen ijzer of foliumzuur gebrek

Conclusies RLS komt vaker voor dan verwacht, incidentie 10%. Verdient meer aandacht en bekendheid Oorzaak nog onbekend: Genetische oorzaak? Dopamine disfunctie? IJzer huishouding? Interactie centraal en perifeer zenuwstelsel? Belangrijkste medicamenteuze behandeling RLS met dopamine agonisten 2e keus opiaten 3e keus anti-epileptica

Patiënten Beide behandeld met dopamine agonist Patiënt 1 in begin zeer tevreden, later was ophogen medicatie nodig, uiteindelijk klachtenvermindering Patiënt 2 met start dosis alweer tevreden, niet meer terug gezien ter controle.