Geneesmiddelensubstitutie, klasseneffecten en bijwerkingen Prof. Dr A. de Boer Disciplinegoep Farmaco-epidemiologie & Farmacotherapie

Overzicht Geneesmiddelensubstitutie: gevaar voor bijwerkingen? Wanneer sprake van klasseneffecten voor bijwerkingen? Bijwerkingen echt aangetoond? Rol bijwerkingen bij geneesmiddelenkeuze?

Geneesmiddelensubstitutie Vervanging van een noodzakelijk geneesmiddel door een therapeutisch gelijkwaardig (maar goedkoper) alternatief Doel: bevorderen doelmatigheid toepassing geneesmiddelen

Doelmatig toepassen van geneesmiddelen Toepassen meest kosteneffectieve geneesmiddelen Tevens gebruikersgemak, ervaring etc. van belang

Probleem Informatie voor bepaling relatieve kosteneffectiviteit ontbreekt veelal Weinig direct vergelijkende “benefit/risk” studies Weinig farmaco-economische studies Surrogaat vs harde eindpunten

Geneesmiddelensubstitutie Ziekenhuis formularium (klasseneffecten) Eerste lijn generieke substitutie klassensubstitutie

Geneesmiddelensubstitutie Generieke substitutie Werkzame stof, toedieningsvorm, sterkte idem Klassensubstitutie Vergelijkbare chem. structuur (dihydropyridines) Vergelijkbaar werkingsmech. (Ca-blokkers) Vergelijkbaar farm. effect (antiypertensiva)

Klassensubstitutie kan niet zonder meer Vergelijkbare chem structuur Nifedipine (korte t-half) vs nitrendipine (lange t-half) Vergelijkbaar werkingsmechanisme Verapamil vs nisoldipine Vergelijkbaar farm effect ACE-inhibitor vs thiazide diureticum

Klassensubstitutie en bijwerkingen (1) Geneesmiddelen op populatieniveau niet gelijkwaardig Beta-blokkers lipofiliteit, selectiviteit propanolol vs atenolol NSAID’s selectiviteit COX indometacine vs celecoxib Spasmolytica anticholinerge effecten oxybutynine vs flavoxaat

Klassensubstitutie en bijwerkingen (2) Geneesmiddelen op populatieniveau “wel” gelijkwaardig Voor individu mogelijk probleem nier-, leverfunctiestoornis (benazepril vs fosinopril) Slow metabolizer CYP2D6(haloperidol vs flufenazine) Interacterend geneesmiddel (simvastatine vs fluvastatine

Klasseneffecten en bijwerkingen Type A bijwerkingen Dosis gerelateerd, verklaarbaar o.b.v. farmacologisch effect Meestal klasseneffecten (coumarines, cytostatica,TCA’s) Type B bijwerkingen Niet dosis gerelateerd, onvoorspelbaar, mechanisme? Klasseneffecten vaak onduidelijk (H2-rec. antagonisten; echter anticonvulsiva en huidreacties)

Bijwerkingen echt aangetoond? Voorbeeld H2-receptorantagonisten

Bijwerkingen H2-rec.antagonisten C=cimetidine F=famotidine N=nizatidine Ra=ranitidine Ro=roxatidine Interstitiele nefritis C Hepatitis C N Ra Pancreatitis C Ra Sinusbradycardie C Ra Ro Tachycardie C F Ro AV-block C F Ra Anafylactische reactie C F Ra Hypotensie C Hoofdpijn F N Ra Ro Obstipatie F Ro Droge mond F Nausea F Ro Buikpijn F Pruritis F N Ro Urticaria F Ra Cholestatische icterus F Angio-oedeem F Diarree C F Ro Spierpijn C N Ra Vermoeidheid C F N Duizeligheid C F N Ra Ro Rash C Ra Ro Gynaecomastie C N Verwardheid C Creatinine C Serumtransaminasen  C F N Ra Ro Leukopenie C F Ra Ro Agranulocytose C F Ra Thrombocytopenie C F Ra Ro Pancytopenie C F Ra Aplastische anemie C Koorts C Ra Alopacia C Impotentie C F Ra

Bijwerkingen H2-rec.antagonisten C=cimetidine F=famotidine N=nizatidine Ra=ranitidine Ro=roxatidine Artralgie F Ra Spierkramp F Psychische stoornissen F Ra Necrolyse F Paresthesieen F Slapeloosheid F N Slaperigheid F Ro Haaruitval F Ra Epileptische aanvallen F Pijn op de thorax F N Anemie N Rhinitis N Pharyngitis N Hoesten N Exantheem N Transpireren N Geelzucht N Vasculitis Ra Bewegingsstoornissen Ra Prolactine  Ro Asthenie Ro Onrust Ro

Bijwerkingen: ‘Levels of evidence’

Observationeel/epidemiologie Klassiek: bestudering onbedoelde effecten Roken en longkanker Hydralazine en SLE (natuurlijke randomisatie)

Bijwerkingen 1B-tekst - kompas Adverse drug events vs Adverse drug reactions

Geneesmiddelenkeuze en bijwerkingen (1) Ernstige maar zeldzame bijwerkingen Cutane reacties (Stevens-Johnson), bloedafwijkingen. (hoge mortaliteit >50%) Fenobarbital en cutane reactie RR 45 Abs. Risico 1.2 cases/miljoen gebruikers per week Geen keuze criterium anticonvulsiva

Geneesmiddelenkeuze en bijwerkingen (2) Ernstige vrij frequente bijwerking Maagbloeding (lage mortaliteit) NSAID’s Abs. risico 50-150 cases per 100.000 (mortaliteit <10%) Belangrijk keuze criterium NSAID’s

Geneesmiddelenkeuze en bijwerkingen (3) Balans effectiviteit/veiligheid Cytostatica Derde vs tweede generatie pil Identificeren risicogroepen De pil en rokende vrouwen Nuttige bijwerkingen Beta-blokker bij hypertensie (ook anti-angineus)

Conclusies Bijwerking kan een belangrijk keuzecriterium zijn Causaliteit en frequentie “bijwerkingen” vaak niet goed bekend Geneesmiddelensubstitutie “nooit” zondermeer Type A bijwerkingen vaak klasseneffecten