Centrum voor Medische Genetica Diensthoofd prof. dr. A. De Paepe Jaarcongres VVOG Opvolging en beleid bij familiale voorgeschiedenis van borst- ovariumcarcinoom en BRCA mutatie dragers prof. dr. Bruce Poppe Centrum voor Medische Genetica Diensthoofd prof. dr. A. De Paepe Universitair Ziekenhuis Gent http://medgen.UGent.be bruce.poppe@UGent.be 1

het hereditair borstcarcinoom actueel advies naar opvolging en beleid overzicht het hereditair borstcarcinoom actueel advies naar opvolging en beleid onzekerheden toekomstperspectieven samenvatting en besluit 2

familiale voorgeschiedenis als risicofactor bevolkingsrisico matig verhoogd sterk verhoogd klinisch sporadisch familiaal erfelijk leeftijd bij diagnose 4 aantal aangetaste verwanten 3

familiale voorgeschiedenis als risicofactor 4

familiale voorgeschiedenis als risicofactor 5

indicaties voor erfelijkheidsadvies en moleculair onderzoek medisch: 3 verwanten met borst- of ovariumcarcinoom 2 verwanten met borst- of ovariumcarcinoom, gemiddelde leeftijd bij diagnose <50 jaar 2 primaire tumoren bij een patiënte, gemiddelde leeftijd bij diagnose <50 jaar 1 patiënte: jonge leeftijd bij diagnose (<35 jaar) triple negatieve tumor bij een jonge patiënte (<40 jaar) alle mannelijke patiënten niet medisch: sterke ongerustheid over het borstkankerrisico overwegen van preventieve heelkunde … 6

erfelijkheidsonderzoek algemeen preferentieel na erfelijkheidsadvies diagnostisch onderzoek: 6 maanden presymptomatisch onderzoek (gekende mutatie): 4 weken steeds terugbetaald - remgeld: 8,68€ meedelen resultaat: enkel op de genetische raadpleging genen: BRCA1, BRCA2 PTEN TP53 CDKN2A MMR genen (ovariumcarcinoom) ... 7

erfelijk borst- en ovariumcarcinoom borstcarcinoom ovariumcarcinoom BRCA1: 2-3% voor 40 jaar BRCA2: 3% voor 50 jaar 8

erfelijk borst- en ovariumcarcinoom BRCA1 risico op 70 jaar borstcarcinoom contralateraal borstcarcinoom ovariumcarcinoom colon, pancreas, maag, eileider, prostaat tot 87% 60% tot 66% BRCA2 mannelijk borstkanker prostaat, pancreas, galblaas, maag, melanoom tot 86% 55% tot 27% 7% 9

preventieve heelkunde: preventieve bilaterale salpingo-ovariëctomie beleid & opvolging preventieve heelkunde: preventieve bilaterale salpingo-ovariëctomie preventieve mastectomie met reconstructie intensieve screening: borstcarcinoom ovariumcarcinoom chemoprofylaxie: tamoxifen (reductie risico contralateraal borstcarcinoom in adjuvante setting) in studie: PARP1 inhibitoren 10

psychologische begeleiding essentieel: aanbod genetisch onderzoek kan noodzaak tot psychologische begeleiding doen ontstaan zowel bij diagnostisch als presymptomatisch onderzoek niet: psychologiseren, evalueren of hulpvraag in vraag stellen wel: begeleiding en ondersteuning thema’s identiteit, zelfbeeld, sexualiteit relatie & kinderwens schuldbesef contacteren van familieleden omgaan met onzekerheid en risico’s 11

preventieve bilaterale salpingo-ovariëctomie: ovariumcarcinoom screening interventie leeftijd interval CA-125 dosage 30 tot 35 jaar 1 jaar transvaginale echografie preventieve bilaterale salpingo-ovariëctomie: bewezen reductie op morbiditeit en mortaliteit vanaf 35- tot 40-jarige leeftijd of na vervullen kinderwens pilgebruik: risico reductie (~50%) mogelijks verhoogd risico op borstcarcinoom (vermoedelijk voornamelijk BRCA1 mutatiedraagsters) 12

HRT na bilaterale salpingo-ovariëctomie korte termijn: blijvendverlaagd risico op borstcarcinoom onduidelijk: formulering, timing en duur indicatie voor hysterectomie? individualisatie 13

preventieve bilaterale salpingo-ovariëctomie: borstcarcinoom screening: interventie leeftijd interval zelfonderzoek 25 jaar maandelijks klinisch onderzoek 6 maanden echografie 1 jaar mammografie MRI preventieve bilaterale salpingo-ovariëctomie: significante reductie van risico borstcarcinoom (~50%) vooral wanneer op jonge leeftijd (<40 jaar) 14

preventieve mastectomie chemoprofylaxie: borstcarcinoom preventieve mastectomie chemoprofylaxie: tamoxifen: reductie van risico op contralateraal borstcarcinoom positionering raloxifen: onduidelijk PARP1 inhibitie: potentieel in preventieve en therapeutische setting opmerkingen: borstvoeding (cumulatief >1 jaar): sterke reductie, vooral in BRCA1 mutatiedraagsters (~50%) toenemende pariteit: toegenomen risico in BRCA2 mutatiedraagsters (RR~1.5) 15

borstcarcinoom - omgevingsfactoren 16 16

families zonder bewezen erfelijkheid screening voor borstcarcinoom (5 tot 10 jaar jonger dan jongste leeftijd bij diagnose) risico op ovariumcarcinoom: beperkt (voor zover enkel familiale voorgescheidenis voor borstcarcinoom) 17

prenatale implicaties van erfelijkheidsonderzoek vragen naar prenatale diagnostiek en/of pre-implantatie diagnostiek: relatief zeldzaam prenatale diagnostiek: controversieel ‘late onset’ aandoeningen met variabele expressie of penetrantie pre-implantatie diagnostiek vaak prefereerbaar boven prenatale diagnostiek belastende procedure, belangrijke wachttijden 18

onzekerheden - ter discussie risico’s verbonden aan orale contraceptie positionering van tamoxifen (en andere SERMs) in de primaire preventie levensverwachting na bilaterale mastectomie versus intensieve screening voor borstcarcinoom mammografie: beginleeftijd, frequentie, potentiële risico’s plaatsbepaling van echografie in de detectie van borstcarcinoom screening voor peritoneaal carcinoom na BSO indicatie voor hysterectomie HRT na ovariëctomie risico’s verbonden aan PGD 19 19

toekomstperspectieven diagnostiek: genetische afwijkingen in familiaal borstcarcinoom preventie: chemoprophylaxie voor mutatiedraagsters 20

BRCA/FA pathway: DNA repair 21

PARP1 inhibitoren in BRCA1 & BRCA2 deficiënte tumoren PARP1 deficiëntie: enkelstrengige breuken, ‘collapse’ van DNA replicatievork en DSB door HR PARP1 inhibitie: krachtig en specifiek voor BRCA1 en BRCA2 tumoren behandeling BRCA deficiënte tumoren? chemoprofylaxie? 22

samenvatting actuele opvolging: inadequaat – plaatst draagsters voor een dilemma, belangrijke rol voor psychologische begeleiding en counseling toenemende evidentie voor bilaterale salpingo-ovariëctomie en inefficaciteit van screening voor ovariumcarcinoom kortdurende HRT na BSO: waarschijnlijk ongevaarlijk borstcarcinoom: screening of preventieve heelkunde families zonder bewezen erfelijkheid: waarschijnlijk beperkt risico voor ovariumcarcinoom onzekerheid over verschillende aspecten van screening chemoprofylaxie zeer belovend 23

http://medgen.ugent.be met dank aan: mevr. Ilse Coene mevr. Justine Simkens mevr. Kim De Leeneer lic. Philippe De Wilde prof. dr. Kathleen Claes prof. dr. Frank Speleman prof. dr. Anne De Paepe UZ Gent: Vrouwenkliniek Borstkliniek Medische oncologie Plastische heelkunde Radiotherapie Geaffilieerde ziekenhuizen: Heilig Hartziekenhuis Roeselare-Menen AZ St.-Jan Brugge-Oostende AZ St.-Lucas AZ Maria-Middelares http://medgen.ugent.be 24