Versie Cardiovasculair Risicomanagement

Locatie bepaalt het klinische gevolg atherosclersose

Angiogram van de arteria coronaria sinistra atherosclerose in de vertakkingen

Versie Cholesterol en cardiovasculair risico •Epidemiologische studies •Statine Landmark trials

Incidentie belangrijke coronaire events per 1000 personen in 8 jaar HDL-cholesterol Totaal cholesterol PROCAM: Risicofactoren voor HVZ HDL-C en TC Assmann et al Eur Heart J 1998;Suppl A:A Coronaire Events bij 4639 mannen tussen 40 en 65 jaar

Statine landmark trials Effect verlagen LDL-C op CHZ events Rosenson et al. Expert Opin. Emerg. Drugs 2004; 9: LaRosa et al. New Eng J. Med. 2005;352

Meta-analyse Lancet Baigent et al. Lancet. 2005;366(9493):

Meta-analyse Lancet •Meta-analyse naar de effectiviteit en veiligheid van cholesterolverlagende therapie •14 samengevoegde statine landmarktrials met data van patiënten Baigent et al. Lancet. 2005;366(9493):

Risicoreductie per mmol/l LDL-C reductie Baigent et al. Lancet. 2005;366(9493):

Versie Richtlijnen en Streefwaarden

NHG/CBO Standaarden Cardiovasculair risico management 2006 Primaire preventie Risicoschatting middels de SCORE-risicotabellen Patiënten zonder hart-en vaatziekten LDL-streefwaarde < 2,5 mmol/l of een LDL-daling van tenminste 1,0 mmol/l LDL-streefwaarde < 2,5 mmol/l of een LDL-daling van tenminste 1,0 mmol/l •Advies statine: Simvastatine of Pravastatine 40 mg

NHG/CBO Standaarden Cardiovasculair risico management 2006 Secundaire preventie Patiënten met hart- en vaatziekten Patiënten met diabetes mellitus type 2 Streefwaarde: LDL-C < 2,5 mmol/l •Advies statine: simvastatine of pravastatine 40 mg •Indien streefwaarde niet haalbaar: atorvastatine, rosuvastatine of een cholesterolresorptieremmer

Europese EAS (2003) en Amerikaanse NCEP richtlijnen (update 2003) European Atherosclerosis Society (EAS) NCEP Adult Treatment Panel III update 2003 •Patiënten zonder Hart- en Vaatziekten (HVZ) - LDL-C< 3,0 mmol/l - TC< 5,0 mmol/l •Secundaire preventie - LDL-C< 2,5 mmol/l - TC< 4,5 mmol/l •Geen HVZ en <2 risico factoren - LDL-C < 4,2 •Geen HVZ en >2 risicofactoren - LDL-C <3,4 optie <2,6 •Met HVZ inclusief diabetes patiënten - LDL-C <2,6 met optie < 1,8

Veel risicopatiënten nog niet optimaal behandeld EUROASPIRE II Study Group. Eur Heart J 2001; Schrott et al. JAMA 1997; Harnick et al. Am J Cardiol 1998; Pearson et al. Arch Intern Med 2000; Hoerger et al. Am J Cardiol 1998; Simpson RJ. Circulation 2001 Van patiënten die in aanmerking komen voor lipidenverlagende behandeling... …krijgt ongeveer 60% een statine… …waarvan minder dan de helft daadwerkelijk op streefwaarde komt.

Friedewald formule •Berekening LDL-C LDL-C = totaal-cholesterol - HDL-C x triglyceriden (alleen bij triglyceriden-gehalte < 4 mmol/l)

Versie Effectiviteit Statines

acetyl CoA HMG-CoA mevalonaat zuur mevalonaat pyrofosfaat isopentenyl pyrofosfaat geranyl pyrofosfaat farnesyl pyrofosfaat squalene cholesterol dolicholsubiquinonen HMG-CoA reductase X Statines Cholesterol synthese route Blumenthal RS. Am Heart J 2000;139:577-83

LDL-C verlaging over doseringsbereik van rosuvastatine, atorvastatine, simvastatine en pravastatine Jones PH, et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160 2) Schuster et al., Am Heart J 2004; 147(4): ) Davidson et al., AmJ Cardiol 2002;89: ) Brown et al., Am Heart J 2002; 144: ) Blasetto et al., Am J Cardiol 2003;91 (suppl):3C-10C 6) Schwartz et al., Am Heart J 2004;148(1):e4 7) Stein EA et al; Am J Cardiol 2003;92: ) Schuster et al. Cardiology 2003; 99: rosuvastatine Atorvastatine SimvastatinePravastatine 10mg20mg40mg80mg a a,b a,b,ca a,b a,b,c b,c b a p < 0,002 vs Rosuvastatine a: vs Rosuvastatine 10 mg b: vs Rosuvastatine 20 mg c: vs Rosuvastatine 40 mg % LDL-C verandering t.o.v. baseline 5mg* De rosuvastatine startdosering is éénmaal daags 5 of 10 mg voor zowel statine naïeve patiënten als patiënten die worden geswitcht van een andere statine. In het kader van de toegenomen meldingsfrequentie van bijwerkingen vergeleken met de lagere doseringen, dient de 40 mg dosering alleen te worden overwogen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie met een verhoogd cardiovasculair risico. Wanneer met de 40 mg dosering wordt begonnen, wordt controle door een specialist geadviseerd. * Rosuvastatine 5 mg is niet meegenomen in de STELLAR studie, weergegeven waarde gebaseerd op 5 andere studies

HDL-C verhoging rosuvastatine versus atorvastatine Jones PH, et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160 Schuster et al., Am Heart J 2004; 147: Stein EA et al; Am J Cardiol 2003;92: Davidson et al. Am J Cardiol 2002; 89: Rosuvastatine Atorvastatine % HDL-C verandering t.o.v. baseline Dosering (mg) a a p<0,002 vs Rosuvastatine a: vs Rosuvastatine 20 mg b: vs Rosuvastatine 40 mg b De rosuvastatine startdosering is éénmaal daags 5 of 10 mg voor zowel statine naïeve patiënten als patiënten die worden geswitcht van een andere statine. In het kader van de toegenomen meldingsfrequentie van bijwerkingen vergeleken met de lagere doseringen, dient de 40 mg dosering alleen te worden overwogen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie met een verhoogd cardiovasculair risico. Wanneer met de 40 mg dosering wordt begonnen, wordt controle door een specialist geadviseerd.

Jones PH; Am J Cardiol 2003; 92: Schuster et al., Am Heart J 2004; 147: Shepherd et al., Am J Cardiol 2003;91(suppl): 11C-19C Behalen van de EAS LDL-C streefwaarde voor primaire preventie (LDL < 3,0 mmol/l)

CORALL STUDIE Doelstelling •Vergelijken effectiviteit rosuvastatine vs. atorvastatine Patiënten •263 Type 2 diabeten met dyslipidemie Opzet •Gerandomiseerd, Open-label, Geforceerde titratie Wolffenbuttel et al., J Intern Med 2005: 257;

Resultaten CORALL RSV=rosuvastatine, ATV=atorvastatine *p<0.05 vs ATV; **p<0.01 vs ATV RSV 10 mg ATV 20 mg n=130n=132n=130n=132n=130n=132 RSV 20 mg ATV 40 mg RSV 40 mg ATV 80 mg –45.9 * –50.6 * –53.6 ** –41.3 –45.6 –47.8 –60 –50 –40 –30 –20 –10 0 Verandering t.o.v. baseline in LDL-C (%) Jukema et. al. Curr. Med. Res. Opin 2005; 21: Wolffenbuttel et al., J Intern Med 2005: 257; De rosuvastatine startdosering is éénmaal daags 5 of 10 mg voor zowel statine naïeve patiënten als patiënten die worden geswitcht van een andere statine. In het kader van de toegenomen meldingsfrequentie van bijwerkingen vergeleken met de lagere doseringen, dient de 40 mg dosering alleen te worden overwogen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie met een verhoogd cardiovasculair risico. Wanneer met de 40 mg dosering wordt begonnen, wordt controle door een specialist geadviseerd.

RADAR STUDIE Doelstelling •Vergelijken effectiviteit rosuvastatine vs. atorvastatine Patiënten •461 patiënten met coronair vaatlijden (atherosclerose) en een laag HDL-C (< 1 mmol/L) Opzet: •Gerandomiseerd, open-label, geforceerde titratie Jukema et. al. Curr. Med. Res. Opin. 2005; 21:

Verlaging LDL-C t.o.v. baseline Resultaten RADAR Jukema et. al. Curr. Med. Res. Opin 2005; 21: Wolffenbuttel et al., J Intern Med 2005: 257; % change from baseline mg 20 mg 40 mg Rosuvastatine 20 mg 40 mg 80 mg Atorvastatine *p < 0.05 vs Atorvastatin 20 mg **p < 0.01 vs Atorvastatin 40mg ***p < vs Atorvastatin 80 mg 44.0* 50.4** 55.3*** De rosuvastatine startdosering is éénmaal daags 5 of 10 mg voor zowel statine naïeve patiënten als patiënten die worden geswitcht van een andere statine. In het kader van de toegenomen meldingsfrequentie van bijwerkingen vergeleken met de lagere doseringen, dient de 40 mg dosering alleen te worden overwogen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie met een verhoogd cardiovasculair risico. Wanneer met de 40 mg dosering wordt begonnen, wordt controle door een specialist geadviseerd.

 LDL-C daling voor CRESTOR 5 mg is gebaseerd op 5 direct vergelijkende onderzoeken (CRESTOR 5 mg niet meegenomen in STELLAR studie) 2,6,7,8,9 * Wanneer met de 40 mg dosering wordt begonnen, wordt controle door een specialist geadviseerd  Prijs van 2 tabletten atorvastatine 40 mg (80 mg tablet atorvastatine is niet op de markt) Prijzen specialité uit Z-index October 2006; generiek simvastatine/ pravastatine overgenomen van PHARMACHEMIE BV Z-index October 2006 (afronding op 2 cijfers achter de komma). LDL-C daling is gebaseerd op de LDL-C daling gezien in de STELLAR studie, behalve CRESTOR 5 mg (afronding op hele cijfers). Referenties 1) Jones et al., Am J Cardiol 2003; 92: ) Davidson et al., Am J Cardiol 2002; 89: ) Stein et al., Am J Cardiol 2003; 92: ) Schuster et al., Am Heart J 2004; 147(4): ) Schuster et al., Cardiology 2003; 99: ) Olsson et al., Am Heart J 2002; 144: ) Brown et al., Am Heart J 2002; 144: ) Paoletti et al., J Cardiovasc Risk 2001; 8: ) Schwartz et al., Am Heart J 2004; 148(1):e4. 10) Wolffenbuttel et al., J Int Med 2005; 257: ) Jukema et al., CMRO (11): 1865–1874 De CRESTOR startdosering is éénmaal daags 5 of 10 mg voor zowel statine naïeve patiënten als patiënten die worden geswitcht van een andere statine. Wanneer met de 40 mg dosering wordt begonnen, wordt controle door een specialist geadviseerd.

Prijs statines per aflevering (3 maanden) •Atorvastatine ­10mg €79,54 ­20mg € 120,96 ­40mg€154,26 ­80mg €308,52 •Simvastatine ­10mg€23,83 ­20mg€34,42 ­40mg€49,84 ­80mg€93,22 •Rosuvastatine ­5mg€53,40 ­10mg€83,33 ­20mg€131,67 ­40mg €162,15 •Pravastatine ­10mg €34,16 ­20mg €52,64 ­40mg €88,00 Prijzen specialité uit Z-index augustus 2006; generiek simvastatine/pravastatine van PHARMACHEMIE BV (afronding op 2 cijfers achter de komma).

Verdraagbaarheid

Data uit klinische trials: Incidentie CK >10 x ULN vs. LDL-C reductie Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K Cerivastatine (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) Rosuvastatine (10, 20, 40 mg) Pravastatine (20, 40 mg) Atorvastatine (10, 20, 40, 80 mg) Simvastatine (40, 80 mg) % LDL-C reductie % Voorkomen van CK >10×ULN De rosuvastatine startdosering is éénmaal daags 5 of 10 mg voor zowel statine naïeve patiënten als patiënten die worden geswitcht van een andere statine. In het kader van de toegenomen meldingsfrequentie van bijwerkingen vergeleken met de lagere doseringen, dient de 40 mg dosering alleen te worden overwogen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie met een verhoogd cardiovasculair risico. Wanneer met de 40 mg dosering wordt begonnen, wordt controle door een specialist geadviseerd.

Verdraagbaarheid statines: Cohort studie met > Nederlandse statine gebruikers Goettsch W, Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2006; 15: Studie karakteristieken Patiënten •Inwoners van Nederland tussen 20 en 84 jaar oud die in 2003 en 2004 een statine hebben gekregen Eindpunt •De incidentie van ziekenhuisopnames voor myopathie, rhabdomyolyse, acuut nierfalen en leverfunctiestoornissen

Goettsch W, Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2006; 15: Studie resultaten: Incidentie ziekenhuisopnames voor ernstige bijwerkingen De rosuvastatine startdosering is éénmaal daags 5 of 10 mg voor zowel statine naïeve patiënten als patiënten die worden geswitcht van een andere statine. In het kader van de toegenomen meldingsfrequentie van bijwerkingen vergeleken met de lagere doseringen, dient de 40 mg dosering alleen te worden overwogen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie met een verhoogd cardiovasculair risico. Wanneer met de 40 mg dosering wordt begonnen, wordt controle door een specialist geadviseerd.

Belangrijkste conclusies uit het artikel: •De incidentie van hospitalisaties voor ernstige bijwerkingen met statines is lager dan 1 per 3000 patiëntjaren •Geen significante verschillen tussen de beide statine cohorten Goettsch W, Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2006; 15:

Verdraagbaarheid statines: Retrospectief observationeel onderzoek in V.S. onder > statine gebruikers Cziraky M, Am J Cardiol 2006;97[suppl]:61C-68C Studie karakteristieken Patiënten •Patiënten ouder dan 18 met 2 of meer recepten voor lipidenverlagende therapie Doelstelling •Bepalen van de incidentie van opnames voor myopathie, nier- en leverfunctiestoornissen Opzet •Retrospectieve studie gebruik makend van een administratieve database

Resultaten: Relatief risico op hospitalisaties voor myopathie Cziraky M, Am J Cardiol 2006;97[suppl]:61C-68C De rosuvastatine startdosering is éénmaal daags 5 of 10 mg voor zowel statine naïeve patiënten als patiënten die worden geswitcht van een andere statine. In het kader van de toegenomen meldingsfrequentie van bijwerkingen vergeleken met de lagere doseringen, dient de 40 mg dosering alleen te worden overwogen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie met een verhoogd cardiovasculair risico. Wanneer met de 40 mg dosering wordt begonnen, wordt controle door een specialist geadviseerd.

Conclusies artikel •Statine monotherapie, zoals op dit moment voorgeschreven wordt goed verdragen Cziraky M, Am J Cardiol 2006;97[suppl]:61C-68C

Verdraagbaarheid statines: Percentage patiënten teruggetrokken uit studies vanwege bijwerkingen Shepherd J. et al. Am J Cardiol; 94: De rosuvastatine startdosering is éénmaal daags 5 of 10 mg voor zowel statine naïeve patiënten als patiënten die worden geswitcht van een andere statine. In het kader van de toegenomen meldingsfrequentie van bijwerkingen vergeleken met de lagere doseringen, dient de 40 mg dosering alleen te worden overwogen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie met een verhoogd cardiovasculair risico. Wanneer met de 40 mg dosering wordt begonnen, wordt controle door een specialist geadviseerd.

Overzicht farmacokinetiek van statines Betreffende IB1 teksten RosuvastatineSimvastatineAtorvastatinePravastatine Doseringen5-40 mg5-80 mg10-80 mg10-40 mg Halfwaardetijd (uur)192141,5 – 2 Biologische beschikbaarheid (%) % OplosbaarheidHydrofielLipofiel Hydrofiel Eiwitbinding (%)+/- 90%>95%>98%+/- 50% Tijdstip van innameElk moment van de dag ‘s avondsElk moment van de dag ‘s avonds

RosuvastatineAtorvastatineSimvastatinePravastatine CYP3A4 interacties verwacht? NeeJa Nee Betreffende IB1 teksten Statines en cytochroom P450 3A4 interactie

Back-up slides

Daling van Triglyceriden rosuvastatine 10 mg vs. atorvastatine 10 mg Davidson et al., Am J Cardiol 2002; 89: Olsson et al. Am Heart J 2002; 144: Jones et al. Am J Cardiol 2003;93: rosuvastatine 10 mg atorvastatine 10 mg % verandering t.o.v. baseline in TG Rosuvastatine 10 mg n=129 Rosuvastatine 5 mg n = 128 Atorvastatine n=127 ns rosuvastatine 5 mg

Versie Dosering en gebruik rosuvastatine

Indicaties rosuvastatine IB1 tekst rosuvastatine  Patiënten met primaire hypercholesterolemie (inclusief heterozygote familiaire hypercholesterolemie) of gemengde (gecombineerde) dyslipidemie als adjuvans bij dieet  Patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie

• rosuvastatine 1 dd, startdosering 5 of 10 mg • Kan op elk tijdstip van de dag ingenomen worden, met of zonder voedsel • Houdbaarheid: 3 jaar rosuvastatine 5, 10, 20 en 40 mg tabletten beschikbaar Verpakkingen: 15, 30 en 50 (EAG) tabletten IB1 tekst rosuvastatine

Start- én switchdosering rosuvastatine is 5 of 10 mg •Keuze 5 mg of 10 mg afhankelijk van: ­Individuele cholesterolspiegels van de patiënt ­Toekomstig cardiovasculair risico ­Potentiële risico op bijwerkingen IB1 tekst rosuvastatine

Doseringsaanpassingen rosuvastatine •Indien nodig kan de dosering na vier weken verdubbeld worden •Rosuvastatine 40 mg (maximale dosering) dient alleen te worden overwogen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie en een verhoogd cardiovasculair risico die de doelstelling van de behandeling niet behalen met 20 mg en die regelmatig gecontroleerd worden •Wanneer met de 40 mg wordt begonnen, wordt controle door een specialist geadviseerd * Predisponerende factoren voor myopathie zijn een contra-indicatie voor rosuvastatine 40 mg IB1 tekst rosuvastatine

Patiënten met predisponerende factoren voor myopathie dienen altijd te starten met rosuvastatine 5 mg. Dergelijke factoren omvatten: •Matige nierinsufficiëntie (<60 ml/min) •Hypothyroïdie •(Familie)anamnese met erfelijke spierziekten •Musculaire toxiciteit met andere statines of fibraten in anamnese •Alcoholmisbruik •Leeftijd >70 jaar •Situatie waarbij verhoogde plasmaspiegels kunnen optreden •Aziatische patiënten •Gelijktijdig gebruik fibraten IB1 tekst rosuvastatine

Contra-indicaties rosuvastatine  Overgevoeligheid voor rosuvastatine of één van de hulpstoffen  Actieve leverziekte, inclusief onverklaarbare, aanhoudende verhoging van serumtransaminases en elke verhoging van serumtransaminases hoger dan 3-maal de bovengrens van de normaalwaarde (ULN)  Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min)  Myopathie  Gelijktijdig cyclosporine gebruik  Gedurende zwangerschap en borstvoeding en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen goede anticonceptieve maatregelen nemen IB1 tekst rosuvastatine

Contra-indicaties rosuvastatine 40 mg  Matige nierinsufficiëntie (<60 ml/min)  Hypothyroïdie  (familie) anamnese met erfelijke spierziekten  musculaire toxiciteit met andere statines of fibraten in anamnese  Alcoholmisbruik  Situatie waarbij verhoogde plasmaspiegels kunnen optreden  Aziatische patiënten  gelijktijdig gebruik fibraten De rosuvastatine 40 mg dosering is gecontraïndiceerd bij patiënten met predisponerende factoren voor myopathie/rhabdomyolyse: IB1 tekst rosuvastatine