Postthrombotisch syndroom (PTS) Dr. Julie Van Walleghem Wetenschappelijke vergadering 02-05-2018

PTS Definitie Algemeen Symptomen Diagnose/scores Pathofysiologie Risicofactoren Behandelingsopties

Definitie PTS = ontwikkelen van chronische veneuze symptomen en/of klinische tekens na DVT Pijn, zwelling en andere (invaliderende) lichamelijke ongemakken veroorzaakt door chronisch veneuze insufficiëntie na DVT

Algemeen Bij 20 tot 50% van de patiënten met DVT, meest frequente complicatie van DVT Ernstig bij 5-10% (vooral na iliofemoraal DVT) Ontwikkelt zich meestal binnen 6 maanden na DVT, maar kan tot 2 jaar nadien ontstaan Belangrijke impact op QoL en kosten voor de patiënt en de gemeenschap Bij sommige patiënten kan het een aantal maanden duren vooraleer de intiële pijn en zwelling geassocieerd met de acute DVT verdwijnen, het is du belangrijk om pas 3-6 maanden na DVT van PTS te beginnen spreken. Symptomen beginnen meestal na 3-6 maanden, maar kunnen tot 2 jaar na acute event ontstaan

Symptomen en kliniek HUIDVERANDERINGEN De ernst van de symptomen en klinische tekens gaat van minimale ongemakken en cosmetische afwijkingen tot ernstige klinische manifestaties zoals chronische pijn, oedeem, ulcus en veneuze claudicatio. De intensiteit van de symptomen neemt toe naar het eind van de dag De symptomen verergeren door lang rechtstaan of wandelen en verbeteren met rust en hoogstand van het been. HUIDVERANDERINGEN

Diagnose Geen gouden standaard test Geen objectieve diagnostische labo/functionele test noch beeldvorming beschikbaar KLINISCHE DIAGNOSE Verschillende scores ontwikkeld Geen objectieve diagnostische labo/functionele test noch beeldvorming beschikbaar: afwijkingen zoals reflux, persistente veneuze obstructie of veneuze hypertensie op beeldvorming is geen bewijs van PTS. This is because many DVT patients who do not have symptoms of PTS can be shown to have venous abnormalities

Klinische scores VILLALTA score Ginsberg Brandjes Widmer CEAP Veines QoL score EQ 5D score Ontwikkeld voor PTS The Villalta score, combined with a venous disease-specific quality-of-life questionnaire, should be considered the “gold standard” for the diagnosis and classification of post-thrombotic syndrome. (J Vasc Surg 2013;57:254-61.)

Villalta score 5 6 The Villalta score is een klinische schaal die 5 veneuze symptomen (door patiënt in zijn ernst beoordeeld van 0 tot 3) en 6 objectieve veneuze tekens (door arts vastgesteld en gescoord van 0 tot 3 punten) samen met al dan niet aanwezigheid van ulcus evalueert in het door DVT aangetaste lidmaat; The Villalta score is gegrond en reproduceerbaar en beantwoordt ook aan klinische veranderingen. Toont ook een goede correlatie met de algemene en ziekte specifieke QoL scores en met anatomische en fysiologische markers van PTS Deze score wordt meest gebruikt in de studies. 0-4: geen PTS 5-9 :mild PTS 10-14: matig PTS >15 of aanwezigheid van ulcus: ernstig Commentaar: duur van de symptomen, enkelmobilisatie, veneuze claudicatio en stadium ulcus zijn niet geïncludeerd Claudicatio: presence of thigh/leg pain and tightness on vigorous exercise, which subsides with rest Villalta S, Bagatella P, Piccioli A, Lensing AWA, Prins MH, Prandoni P (1994) Assessment of validity and reproducibility of a clinical scale for the post-thrombotic syndrome. Haemostasis 24(1 Suppl):158a

Pathofysiologie 3 fases The pathophysiology underlying PTS is thought to be sustained venous hypertension, resulting from obstruction to venous flow, vein valvular incompetence, or a combination. Pathophysiology of Postthrombotic Syndrome • Acute thrombus, inflammation, and the process of vein recanalization cause valvular reflux • Reflux and/or chronic obstruction causes venous hypertension which leads to edema, tissue hypoxia, or ulceration • Clinical studies suggest that reflux in proximal veins is associated with the manifestation of Postthrombotic Syndrome Kahn et al. Relationship between deep venous thrombosis and the postthrombotic syndrome. Arch Intern Med. 2004

Acute fase: COAGULATIE EN INFLAMMATIE Pathofysiologie Acute fase: COAGULATIE EN INFLAMMATIE Endotheelbeschadiging activeert release van procoagulerende factoren (oa. TF, vWfactor, P-selectine) Verminderde flow veroorzaakt hypoxie en inflammatie Stretch van venewand leidt tot verhoogde migratie van inflammatoire cellen Neutrofielen zorgen voor thrombusresolutie, maar aanhechten van leukocyten aan venewand leidt tot beschadiging Ten Cate PTS ignore it, come back en bite you blood 2015 ten Cate-Hoek AJ, Henke P, Wakefield T. The post thrombotic syndrome: Ignore it and it will come back to bite you. Blood Reviews 2016;30: 131–137.

Subacute fase: INFLUX MACROFAGEN Pathofysiologie Subacute fase: INFLUX MACROFAGEN Chemokines IL-8 en MCP-1 trekken macrofagen aan die voor verdere resolutie thrombus zorgen (aanknooppunt farmacotherapie?) Angiogenese leidt tot rekanalisatie Circulerende progenitorcellen leiden tot fibrose van venewand Ten Cate PTS ignore it, come back en bite you blood 2015 Monocyte chemoattractive protein ten Cate-Hoek AJ, Henke P, Wakefield T. The post thrombotic syndrome: Ignore it and it will come back to bite you. Blood Reviews 2016;30: 131–137.

Chronische fase: REMODELLING VENEWAND Pathofysiologie Chronische fase: REMODELLING VENEWAND Thrombus bestaat vooral uit collageen en macrofagen Geactiveerde fibroblasten leiden tot fibrose Ontstaan van VENEUZE HYPERTENSIE  Open vein hypothese: hoe sneller resolutie van thrombus, hoe minder veneuze hypertensie en kans op PTS! Ten Cate PTS ignore it, come back en bite you blood 2015 Monocyte chemoattractive protein 1 Hypothese: hoe sneller resolutie van thrombus, hoe minder veneuze hypertensie en kans op PTS! Maar nog clinical trials nodig hieromtrent ten Cate-Hoek AJ, Henke P, Wakefield T. The post thrombotic syndrome: Ignore it and it will come back to bite you. Blood Reviews 2016;30: 131–137.

PTS not completely understood PTS not completely understood. is thought to develop after DVT due to venous hypertension (i.e. increased venous pressures) [20]. Venous hypertension leads to reduced calf muscle perfusion, increased tissue permeability and the associated clinical manifestations of PTS. Two pathological mechanisms contribute to venous hypertension: persistent (acute, then residual) venous obstruction (RVO) and valvular reflux caused by vein valve damage [21]. Inflammation may play a role in promoting the development of PTS by delaying thrombus resolution and by inducing vein wall fibrosis, which promotes valvular reflux [22, 23]. There may also be a genetic predisposition to PTS from gene polymorphisms associated mainly with vein wall remodelling The Postthrombotic Syndrome: Evidence-Based Prevention, Diagnosis, and Treatment Strategies A Scientific Statement From the American Heart Association Susan R. Kahn, MD. Circulation. 2014;130:1636-1661.

Risicofactoren Risico x 4-6 Risico x 2-3 bij ILIOFEMORAAL DVT Wat zijn de gekende risicofactoren voor PTS? Recidief DVT is de sterkste risicofactor : beschadiging reeds slechte kleppen of toename van de veneuze outflow obstructie Proximale DVT (iliofemoraal > femoraal > popliteaal): 2-3 keer ↑ Indien inadequate controle INR gedurende eerste 3 maanden verhoogt risico PTS x2 [37, 38]. Persistent venous symptoms/signs 1 month after acute DVT: Increased risk of subsequent PTS [5, 39]. • Residual thrombosis on ultrasound (e.g. 3–6 months after acute DVT): Modest (1.5–2-fold) increased risk of PTS [40]. • Persistent elevation of D-dimer: Elevated levels of D-dimer in the weeks to months after DVT may be a modest risk factor for PTS [41 Hogere leeftijd: 30% Obesity (BMI > 30) Recidief ipsilaterale DVT: 4-6 keer Pre-excisting veneuze insufficiëntie Geen verschil: - Uitgelokt of spontaan - gender, thrombophilia (no consistent realtionship) Risico x 2-3 bij ILIOFEMORAAL DVT Kahn S. Guidance for the prevention and treatment of the post-thrombotic Syndrome . J Thromb Thrombolysis (2016) 41:144–153 and Rabinovich A , Kahn S. The postthrombotic syndrome: current evidence and future challenges. J Thromb Haemost 2017;15: 230-41.

Behandeling Medicatie? Mobilisatie oefeningen? Compressietherapie Operatief: thrombolyse, mechanische thrombectomie +/- veneuze stenting Preventie speelt belangrijke rol! primair en recidief DVT vermijden

 Geen evidence based medicine 1. Medicatie Venotropica: rutosides (Venoruton®) MPFF (Daflon®) LMWH NSAIDs Statine  Geen evidence based medicine Rutosides: stimuleren alfa 1 receptoren en vasoconstrictie: minder capillaire filtratie, minder oedeem, minder ulcera MPFF (micronised purified flavonoid fraction): verandert interactie leukocyten en venewand en verlengt actie van noradrenaline: vasoconstrictie Heparine: adhesie en transendotheliale migratie van de leukocyten verminderen (leidend tot venewand beschadiging) NSAIDS: verminderen collateral damage of schade verergeren door inflammatie te verminderen Statine: antithrombotisch en anti-inflammatoir effect ten Cate-Hoek AJ, Henke P, Wakefield T. The post thrombotic syndrome: Ignore it and it will come back to bite you. Blood Reviews 2016;30: 131–137.

2. Mobilisatie oefeningen? Oefeningen op loopband verhogen flexibiliteit van de kuitspieren, maar verergeren symptomen PTS niet Training (oefeningen kuitspieren en enkelmobilisatie) verbetert de pompfunctie en kracht van de kuitspieren Slechts beperkt onderzocht  Wandeltraining zoals bij arteriële claudicatio? Kuitspier vertoont ook tekens van atrofie, necrose en inflammatie door veneuze insufficiëntie Verminderde ROM enkel en verminderde kuitspierpomp functie leiden tot verergeren van chronische veneuze insufficiëntie Studie met draagbare spierstimulator Kahn et al. Acute effects of exercise in patients with previous deep venous thrombosis. Impact of the postthrombotic syndrome. Chest 2003;123:399-405 Padberg F, Johnston M and Sisto S. Structured exercise improves calf muscle pump function in chronic venous insufficiency: a randomized trial. J Vasc Surg 2004;39:79-87.

3. Compressietherapie Mechanisme? (niet volledig gekend) ↓ veneuze hypertensie (ontstaan door klepdestructie en obstructie) verminderen capillaire filtratie Ondersteunen kuitspierpomp verhogen veneuze ejectiefractie  Verschillende RCTs met tegenstrijdige resultaten Mechanisme is niet volledig gekend Men veronderstelt door verminderen veneuze hypertensie en ondersteuning van de spierpomp Er werden verschillende RCTs uitgevoerd

Brandjes 1997 11% 20% 23% 47% p<0,001 p<0,001 Brandjes 1997 194 patiënten met een eerste proximale DVT gerandomiseerd klasse III kous of geen 60% van de patiënten ontwikkelden een PTS na 2 jaar Compressiekous verminderde kans op PTS met 50% NB: dragen van steunkousen maakte geen verschil in ontwikkelen van recurrente thrombose! Brandjes D. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet 1997; 349: 759–62

Prandoni 2004 49% p=0,011 26% Prandoni 2004 180 patiënten met een eerste proximale DVT gerandomiseerd Klasse III kniekous of geen kous Kritiek aan Brandjes en Prandoni: Klein aantal patiënten, single center, open label Prandoni P et al. Below-Knee Elastic Compression Stockings To Prevent the Post-Thrombotic Syndrome. A Randomized, Controlled Trial. Ann Intern Med. 2004;141:249-256.

SOX trial 2014 Multicentrisch, placebo-controlled RCT met N=806 Patiënten met eerste proximale DVT Compressiekous 30-40mmHg versus placebo kous ged. 2 jaar Conclusie: Geen significant verschil placebo en echte compressiekous in vermijden van PTS na 2 jaar Commentaar: Veel patiënten lost to followup (114) Slechte compliantie Placebokousen Ginsberg criteria p=0,58 Villalta’s criteria Multicentrisch, placebo-controlled RCT met 806 patiënten met eerste proximale DVT Compressiekous 30-40mmHg versus placebo kous ged. 2 jaar Na 6 maanden PTS detecteren op basis van Ginsberg of Villalta criteria: Ginsberg criteria: ipsilaterale pijn en zwelling gedurende minstens 1 maand met typisch karakter (slechter naar einde van de dag, na lang rechtstaan of wandelen en beterend met rust en hoogstand): gaat ernstigere vormen detecteren Figuur Cumulatieve incidentie van postthrombotisch syndroom Primaire outcome (volgens Ginsberg criteria) werd beoordeeld na 6 maanden en elke 6 maand daarna Cumulatieve incidentie van PTS na 750 dagen was 14,2% bij compressiekousen versus 12,7% bij placebokousen (p=0,58). Secundaire outcome (PTS volgens Villalta met Villalta 5 of meer of ulcus) werd tevens beoordeeld na 6 maanden en elke 6 maand daarna. Cumulatieve incidentie was 52,6% bij compressiekous versus 52,3% bij placebo kousen (p=0,96). Conclusie: Geen significant verschil placebo en echte compressiekous in vermijden van PTS na 2 jaar Commentaar: Veel patiënten lost to followup (14% (114 patiënten) verloren in followup Slechte compliantie Placebokousen hebben misschien ook een effect? p=0,96 Kahn S. Compression stockings to prevent post thrombotic syndrome: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2014 Mar 8;383(9920):880-8.

Meta-analyse 2016 Deze meta-analyse toont aan dat compressiekousen niet significant de kans op PTS verminderen, dus overeenkomstig met resultaten van SOX trial, doch beperkingen: Klein aantal studies met sterke klinische en statistische heterogeniteit Optimale druk en lengte om PTS te vermijden werd nooit bestudeerd Start dragen van kousen is verschillend (studie toonde aan dat onmiddellijk starten van compressie resulteerde in meer recanalisatie van venen dan starten na 2 weken) Exacte lokalisatie en uitgebreidheid van thrombose wordt niet duidelijk vermeld NOOD AAN PROSPECTIEVE STUDIE met 3 groepen: geen kousen, placebokousen en compressiekousen NOOD AAN ANDERE BEHANDELINGSOPTIES Op heden nog onvoldoende wetenschappelijk bewijs om compressiekousen uit te sluiten in de behandeling en preventie van PTS

IDEAL DVT studie 2018 Recente studie in Nederland die duur van 2 jaar dragen van compressiekousen in vraag stelt Multicentrische gerandomiseerde non inferiority studie met 865 patiënten In de studie werd definitie PTS gebaseerd op Villalta score 5 of meer Compressiekous klasse III vlakbrei AD werd gebruikt voor alle patiënten Controle na 3 en 6 maanden: Villalta 4 of minder: stop kousen, Villalta beide 5 of meer: 2 jaar kousen Op 3 mnd 5 of meer en op 6mnd 4 of minder: nog 6 maanden verder, als na 1 jaar 4 of minder: stop, anders verderzetten tot 2 jaar Slechts bij 3,2% van de patiënten toch opnieuw moeten switchen naar langdurige therapie Arina J ten Cate-Hoek, Elham E Amin, Annemieke C Bouman. Individualised versus standard duration of elastic compression therapy for prevention of post-thrombotic syndrome (IDEAL DVT): a multicentre, randomised, single-blind, allocation-concealed, non-inferiority trial. Lancet Haematol 2018; 5: e25-33.

Advies voor patiënt Eerste keuze: 20-30 mmHg kniesteunkousen (AD) klasse II Dagelijks overdag dragen Indien onvoldoende controle van symptomen: > 30-40 mmHg of 40-50mmHg Geen aanbeveling voor venotropica Goede veneuze hygiëne Gewichtscontrole Voldoende mobiliseren Terugbetalingscriteria voorschrijven steunkous: Voorwaarden: Voorgeschreven door arts Afgeleverd door erkende bandagist! Veneus: Preventie recidief ulcus Geobjectiveerde DVT Geobjectiveerd postthrombotisch syndroom Arts: Lymfoedeem: eerst arts specialist heelkunde, inwendige, gynaeciologie, geriatrie, fysische, radiotherapie/onco, pediatrie, dermato of oncologie Voor veneus en herzieningen: elke arts

4. Operatief (Systemische thrombolyse) CDT (catheter directed thrombolysis): lagere dosis thrombolyticum via katheter met zijgaatjes +/- stenting +/- mechanische thrombectomie

Cavent studie 2012 N=209, eerste iliofemoraal DVT Randomisatie tot standaard antico versus CDT + antico Absolute risicoreductie PTS 14,5% in CDT groep Ondersteunt de ‘open vein hypothesis’ Multicentrisch open label assessorblinded RCT in Lancet 2012 Noorwegen 209 patiënten (18-75 jaar) met eerste iliofemoraal DVT (boven middij) binnen 3 weken geïncludeerd Gerandomiseerd tot CDT met alteplase of niet (allebei kousen en antico) PTS diagnose volgens Villalta score Na 2 jaar 41,1% PTS na CDT en 55,6% PTS in controle groep, dus absolute risicoreductie van 14,5% Ook resultaten na 5 jaar veelbelovend: risicoreductie 28%! Na 5 jaar ook significant verschil in reflux, niet in patency Stellen Villalta score wel in vraag, nood aan gouden standaard test! Enden T et al. Long-term outcome after additional catheter-directed thrombolysis versus standard treatment for acute iliofemoral deep vein thrombosis (the CaVenT study): a randomised controlled trial. Lancet 2012;379:31-38.

ATTRACT trial 2017 N= 692, eerste proximale DVT Randomisatie tot standaard antico vs pharmaco-mechanische thrombolyse (PMT) +/- stent + antico Resultaten: PMT geeft geen significante daling PTS tov antico alleen Suggestie PMT associatie met minder ernstig PTS Suggestie voordeel bij subgroep iliofemoraal DVT Meer majeure bloedingen (1,7% vs 0,3%) Multicentrisch open label assessor blinded RCT NEJM 2017 US ATTRACT data on the long-term effects of pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis showed that 46.7% of the group that received interventional therapy went on to develop post-thrombotic syndrome, whilst 48.2% of those who received anticoagulation alone went on to develop post-thrombotic syndrome (p=0.56). The primary outcome measure was the cumulative occurence of post-thrombotic syndrome between six and 24 months after randomisation, as measured by the Villalta scale. Secondary outcomes include safety, general and venous disease-specific quality of life, relief of early pain and swelling, post-thrombotic syndrome severity and cost-effectiveness. Whilst ATTRACT results show no difference in the development of post-thrombotic syndrome in the two groups, there is a suggestion that getting the clot out is associated with a reduced severity of post-thrombotic syndrome more major bleeds in the interventional arm (1.7%) than in the in the control arm, (0.3%; p=0.049). However, data from subgroups and secondary analyses suggest that catheter-directed thrombolysis may have a benefit in patients who have acute iliofemoral deep vein thrombosis. The data also showed a trend towards greater treatment effect for catheter-based interventions with patients who present with more severe symptoms. However, triallists emphasise that ATTRACT was not statistically powered to draw definitive conclusions from these secondary analyses and outcomes and that the treatment effect seen in these should be seen as trends only and springboards for future research. Verschil met Cavent: Groter aantal patiënten maar meer heterogeen gezien alle proximale DVTs (Cavent: alleen iliofemoraal) Mechanische thrombectomie Minder lange duur thrombolyse met rtPA Noorwegen vs USA Vedantham S. et al. Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 377;23:2240-2252.

CAVA trial N= 180, iliofemoraal DVT Randomisatie tot standaard antico vs US directed thrombolyse (PMT) + antico Resultaten verwacht december 2018  Deze 3 belangrijkste trials samen zullen de huidige guidelines en therapie mogelijk veranderen in de toekomst It is possible, although unlikely, that the already ongoing DUTCH CAVA (NCT00970619) trial could modify such a negative evaluation of either CDT or PMT for the management of DVT. This is an interventional, single group assignment trial, aimed at randomizing 180 patients with iliofemoral deep vein thrombosis (IFDVT) to ultrasound accelerated catheter-directed thrombolysis by Ekos endowave system vs. conventional anticoagulant therapy alone. This study started on May 2010, and its completion is estimated on December 2018. Ekos Endowave ® system: Microsonic core (a miniscule high frequency (2MHz) ultrasound transducer). The system automatically monitors and controls the microsonic energy delivery. This system does not fragment the thrombus but only gives a structural change by which a better penetration of the thrombolytic agent is achieved.

 Goede patiëntenselectie noodzakelijk! CHESTguidelines 2016 Catheter-Directed Thrombolysis for Acute DVT of the Leg 16. In patients with acute proximal DVT of the leg, we suggest anticoagulant therapy alone over CDT (Grade 2C). Remarks: Patients who are most likely to benefit from CDT (see text), who attach a high value to prevention of postthrombotic syndrome (PTS), and a lower value to the initial complexity, cost, and risk of bleeding with CDT, are likely to choose CDT over anticoagulation alone.  Goede patiëntenselectie noodzakelijk! Patiënten: Iliofemoraal DVT DVT < 2 weken Life expectancy >1 jr Laag bloedingrisico Cochrane review Watson 2016: 17 RCTs Thrombolysis increases the patency of veins and reduces the incidence of PTS following proximal DVT by a third. Evidence suggests that systemic administration and CDT have similar effectiveness. Strict eligibility criteria appears to improve safety in recent studies and may be necessary to reduce the risk of bleeding complications. This may limit the applicability of this treatment. In those who are treated there is a small increased risk of bleeding. Using GRADE assessment, the evidence was judged to be of moderate quality due to many trials having low numbers of participants. However, the results across studies were consistent and we have reasonable confidence in these results. Kearon C et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease. CHEST Guideline and Expert Panel Report. CHEST 2016; 149(2):315-352

PTS samenvatting Ten Cate PTS ignore it, come back en bite you blood 2015

 Nog meer research nodig Te onthouden PTS komt tot 50% voor na DVT, nabije FU nodig! Geen gouden standaard test Toekomst medicatie? Compressiekousen liggen onder vuur, maar onvoldoende evidence om ze uit preventie en therapie van PTS te bannen Operatief ingrijpen bij geselecteerde patiënten  Nog meer research nodig Evt met verdere evolutie van MRV en IVUS evt aanknooppunten voor gouden standaard test voor diagnosestelling PTS Biomarkers kunnen evt aanknooppunt zijn voor andere farmacotherapie Beter verstaan van pathofysiologie noodzakelijk! Zeker compressiekousen bij symptomatische DVT en zo snel mogelijk compressie starten na vaststellen DVT Operatief ingrijpen bij jonge patiënten met iliofemoraal DVT en laag bloedingsrisico

Vragen?

Farmacotherapie SR Cohen JM. Pharmacologic and compression therapies for postthrombotic syndrome: a systematic review of randomized controlled trials. Chest 2012; 141:308-20.

Contraindicaties thrombolyse