Kroniek van een aangekondigde menopauze…. Ovariaal follikelverlies: - bifasisch exponentieel (Faddy-Gosden model) of quadratisch? - merkpunten: 700.000 bij geboorte, 400.000 bij puberteit, 25.000 rond 37 jaar, 1.000 bij LMP Definities van menopauzale transitie en menopauze Hormonale karakteristieken Diagnostiek van ovariale veroudering Klinische associaties van ovariale veroudering Prognose van menopauze

Power-model of ovarian non-growing follicle (NGF) decay Hansen, K. R. et al. Hum. Reprod. 2008 23:699-708; doi:10.1093/humrep/dem408 Copyright restrictions may apply.

Classificatie van ovariale veroudering STRAW (2001): definities voor late reproductieve periode; vroege menopauzale transitie; late menopauzale transitie; postmenopauze ReSTAGE (>2001): multicentrische samenwerking tussen 5 longitudinale databases (VS, Australië) - vroege menopauzale transitie: verschil van ≥7d in cycluslengte - late menopauzale transitie (<5 j van LMP): cycli ≥60d (90d?) en/of FSH >40 IU/l = leeftijdsafhankelijk: 40-44 j : herhaaldelijke cycli van ≥90d (bij 100%) 45-49 j: herhaaldelijke cycli van ≥90d (bij 97%) ≥50j: één cyclus van 60 of 90 d (100%) Taffe et al, Menopause 2010; 17: 191-3

Data from Michigan Bone Health and Metabolism Study: 629 women, 5757 annual FSH data points over a 14-yr period. Sowers et al, J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3958-64.

Data from Michigan Bone Health and Metabolism Study: 629 women with median age of 38 yr in 1992-3, with annual estradiol measurement over subsequent 15 yr-period. Sowers et al, J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3847-52.

Oestrogenen en cycli fluctueren sterk in menopauzale transitie Toename in aantal anovulatoire cycli Aberrante ovulatoire cycli met luteal out-of-phase (LOOP) events: - tweede toename van oestradiol in luteale periode (oiv FSH?), kan persisteren in begin van volgende cyclus - lage (afwezige) luteale progesteronstijging maar evt. progesteronstijging laat in cyclus 1 of in cyclus 2 - indien ovulatie: cyclus 2 is kort (<21 d) indien geen ovulatie: cyclus 2 is lang (>36 d) - bloedverlies kan hevig (>150 ml) zijn in cyclus 2 na LOOP event Hale et al, J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3060-7, Obstet Gynecol 2010; 115: 249-56

© 2010 The American College of Obstetricians and Gynecologists © 2010 The American College of Obstetricians and Gynecologists. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

Free androgen index (FAI) in relation to menopause Population mean FAI (A) with fitted model (smooth line), piecewise line (dotted line) and 95% CI from 10 years before to 10 years after the FMP, designated with zero year. (B) FAI rate of change (95% CI shown with shading); statistical significance occurs when the 95% CI does not overlap with the line of no change (occurring between –3 years < FMP < +2 and >6 years FMP).

Diagnostiek van ovariale veroudering Anamnese is veel belangrijker dan biochemie (biochemie is meestal overbodig na 45 j) - cycli: late reproductieve periode: cyclusverkorting ~ 3d vroege transitie: interpositie van langere cycli late transitie: (herhaalde) cycli van 60-90d postmenopauze: laatste bloeding >12 md geleden - evt. menopauzale symptomen geven weinig extra informatie Hoe jonger, hoe rigoureuzer de diagnostiek: - herhaaldelijke cycli van ≥90 d (LMT), amenorroe >12 md (PM) - FSH en AMH meting (oestradiol, inhibine-B, androgenen weinig zinvol) - rol van echografie? ovariaal volume; antral follicle count (2-5 of 2- 10 mm); hogere variatie tijdens en tussen cycli dan AMH* *van Disseldorp et al, Hum Reprod 2010; 25: 221-7

In contrast to the other known ovarian reserve markers, AMH may not only reflect the number of early and developing antral follicles, but also earlier stages of follicle development.

van Disseldorp, J. et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2129-2134 Copyright ©2008 The Endocrine Society

Wallace, W. H. et al. Hum. Reprod. 2004 19:1612-1617; doi:10 Wallace, W. H. et al. Hum. Reprod. 2004 19:1612-1617; doi:10.1093/humrep/deh285 Copyright restrictions may apply.

Klinische associaties van ovariale veroudering Genetische factoren: heritabiliteit >50% Omgevingsfactoren: -- roken: dosisafhankelijk, gemiddeld 1-2 j; ook in utero blootstelling? -- USO; embolisatie aa. uterinae -- obesitas? type 1 diabetes? ++ multipariteit; OC?

Prognose van ovariale veroudering of BSO* -- BSO (Nurses’Health Study) of natuurlijke menopauze (6/7 studies) verhoogt de leeftijdsspecifieke mortaliteit - cardiovasculair: coronaire pathologie en CVA - kanker: colorectaal en long? -- Osteoporose: meer wervel- en polsfracturen -- QoL: symptomen, urogenitale atrofie ++Minder borstkanker (incidentie>mortaliteit) en ovariumkanker * Obstet Gynecol 2009; 113: 1027-37

Waarom meer cardiovasculaire pathologie? Oe↓ → vasoconstrictie → arteriële stijfheid → meer kans op hypertensie Oe↓ → SHBG↓ → vrij testosteron↑ → meer abdominaal (visceraal) vet Oe↓ → lipidenveranderingen (LDL-C↑, triglyceriden↑)

Brachial artery pulse wave velocity (arterial stiffness) with aging in women Gynecol Obstet Invest 2005; 60: 162-166

Adjusted within-woman change in lipids attributable to changes in menopausal status, age, estradiol, and follicle-stimulating hormone during the transition from pre- to late perimenopause, Study of Women's Health Across the Nation, 1995-2004 Derby, C. A. et al. Am. J. Epidemiol. 2009 169:1352-1361; doi:10.1093/aje/kwp043 Copyright restrictions may apply.

Age-specific prevalence of the metabolic syndrome in Korean men and women (n = 2,369 and 3,219, respectively) (A) and age-specific prevalence of the components of the metabolic syndrome among Korean women (n = 3,219) from KNHANES 2001 (B). A:  , men;  , women. B:  , high fasting glucose; , elevated blood pressure;  , low HDL cholesterol;  , high triglyceride;  , abdominal obesity.