Ton van den Meiracker, Erasmus MC, Rotterdam Combinatietherapie Ton van den Meiracker, internist Ton van den Meiracker, Erasmus MC, Rotterdam Verwarring: behandeling na het ontstaan van een hard eindpunt of te voorkoming van

Doel van antihypertensieve therapie “To lower the BP to reduce cardiovascular risk maximally without decreasing the enjoyment (or even increase) of life” Norman Kaplan: Clinical Hypertension Despite the fact that we have effective antihypertensive agents BP control in well-developed countries remains poor

Bloeddrukcontrole in Europa en aanpassing van antihypertensieve medicatie (n=21.053) BD < 140/90 mmHg Aanpassing medicatie % % Wang et al. Arch Intern Med 2007;167:141

Bloeddrukdaling (placebo-gecorrigeerd) in relatie tot klasse, dosering en uitgangsbloeddruk Systolische BD daling mmHg Bloeddrukdaling van een afzondelijk middel in relatie tot klasse, dosering en uitgangsbloeddruk. Voor standaardosering is systolische BD daling Verdubbeling van de dosering geeft een 2 mmHg extra daling maar vaak ook meer bijwerken. Het blijkt tevens dat bereikte BD daling afhankelijk is van uitgangsbloeddruk. Met 1 middel bij onze verwachte BD 155/mmHg Halve dosering Standaard dosering Dubbele dosering Law BMJ 2003;326:1427

Effect van afzonderlijke middelen en combinaties op systolische bloeddruk gecorrigeerd voor placebo Data van 42 trials Combinatie van middelen uit 2 verschillende klasse verdubbeling van de BD daling. De implicatie is dat ptn met een graad 1 hypertensie met BD van rond de 150 over 100 mmHg met monotherapie nooit de streefwaarde van < 140/90 mmHg zullen bereiken DS Wald. Am J Med 2009;122:290

Waarom werkt monotherapie onvoldoende? Hypertensie is een multi-factoriële aandoening Tegenregulatie Gemiddeld hoge zoutinname Vaatwandstijfheid Waarom werkt monotherapie onvoldoende? Hypertensie multifactoriele aandoening. Verschillende mechanismen dragen bij aan de hypertensie. Met 1 middel wordt aangegrepen op 1 van de mechanismen. Gemiddeld hoge zoutinname. Activering van tegenregulatie mechanisme.

Effect of Sodium Restriction on BP in Resistant Hypertension (Pimenta et al. Hypertension 2009) 12 Age, yrs 56±9 BMI, kg/m2 33±6 Antihypertensives, n 3.4±0.3 Urinary sodium, mmol/day Baseline High salt Low salt 195±69 252±65 46±27 Difference in 24h BP HS/LS 20.1/9.3 mmHg

Antihypertensieve therapie: Strategieën Initiëren van antihypertensieve therapie Leeftijd Co-morbiditeit Sequentiële monotherapie met tritratie naar maximale dosering Stapsgewijze therapie Relatief lage doseringen Initiële combinatie- therapie Relatief lage doseringen Al of niet in een pil Omslachtig Bloeddruknormalisatie? Frequent toegepast Nog weinig navolging

Gewenste combinaties + RAS-afhankelijke middelen RAS-onafhankelijke middelen ACE-remmer ARB Bètablokker Thiazidediureticum Calciumantagonist + Thiazide + CA Duale RAS blokkade

Duale RAS blokkade Effectievere blokkade van het RAS (escape fenomeen) Synergetisch effect op BD in SHR Sterkere afname van proteïnurie en daardoor renoprotectie (AVOID,COOPERATE) Gunstig effect in enkele hartfalen trials Ongunstig bij hoogrisico patiënten met HT en/of DM: ONTARGET en ALTITUDE

Combinaties RAS-afhankelijke middelen RAS-onafhankelijke middelen ACE-remmer ARB Directe renine-remmer Bètablokker Thiazidediureticum Calciumantagonist ACE-remmer + Calciumantagonist versus ACE-remmer + thiazide

ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients with Systolic Hypertension) Hypothese: combinatie van ACE-remmer + calciumantagonist effectiever dan combinatie van ACE-remmer met thiazide 11.506 hypertensiepatiënten met hoog cardiovasculair risico Randomisatie voor benazepril+amlodipine of benazepril+HCT Primaire eindpunt: cardiovasculaire ziekte en sterfte, opname wegens angina pectoris, cardiale resuscitatie, coronaire revascularisatie Secundair eindpunt: CV sterfte + niet fatale hartinfacten en CVA’s Follow-up 36 mdn Jamerson K. NEJM 2008;359:2417

ACCOMPLISH: Systolische en diastolische bloeddruk tijdens de studie 0.9 1.1 Figure 1. Effects of Treatment on Systolic and Diastolic Blood Pressure over Time. The mean systolic and diastolic blood pressures after dose adjustment were 131.6/73.3 mm Hg in the benazepril–amlodipine group and 132.5/74.4 mm Hg in the benazepril–hydrochlorothiazide group. The mean difference in blood pressure between the two groups was 0.9 mm Hg systolic and 1.1 mm Hg diastolic (P<0.001 for both comparisons). Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428.

Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-242 ACCOMPLISH: Kaplan–Meier Curves van het primaire eindpunt en HR for afzonderlijke CV eindpunten. Figure 2. Kaplan–Meier Curves for Time to First Primary Composite End Point. There were 552 patients with events (9.6%) in the benazepril–amlodipine group, as compared with 679 patients with events (11.8%) in the benazepril–hydrochlorothiazide group. The relative risk reduction was 20% (hazard ratio, 0.80; 95% CI, 0.72 to 0.90; P<0.001). Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-242

ACCOMPLISH: Interpretatie ACE-remmer-amlodipine gebaseerd regime betere preventie van ziekte en sterfte aan HVZ dan met ACE-remmer-HCT gebaseerd regime 20% RRR kan niet verklaard worden door geringe verschil in bloeddruk Resultaten in tegenspraak met ALLHAT. In ALLHAT chloortalidon minstens zo goed of beter dan amlodipine en lisinopril Hydrochloorthiazide minder effectief dan chloortalidon INVEST en NORDIL: ACEi en CA vs BB en Thiazide geen verschil in uitkomst

ASCOT-BPLA: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering ARM Minder preventie van coronaire hartziekten in eerdere hypertensie trials dan verwacht, wellicht gerelateerd aan nadelige (metabole) effecten van diuretica en bètablokkers Doel vergelijken van “nieuwe” combinatie (ACE-remmer + Calciumantagonist) met “klassieke” combinatie (BB + Thiazide) op fatale en niet-fatale coronaire hartziekten

ASCOT-BPLA: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering ARM 19257 hypertensie patiënten met ≥ 3 cardiovasculaire risicofactoren Randomisatie voor amlodipine + perindopril of voor atenolol + bendroflumethiazide Primair eindpunt: non-fataal hartinfarct en fataal coronaire hartziekte Secundair eindpunt: CV sterfte + niet fatale hartinfacten en CVA’s Mediane Follow-up 5.5 jaar

ASCOT-BPLA: Systolische en Diastolische BD tijdens de studie Figure 2 Blood pressure over time by group The Lancet Volume 366; 2005 895 - 906

ASCOT-BPLA: Kaplan Meier curves of Endpoints Stroke Stroke Events and procedures CV-mortality Overall mortality The Lancet 366: 895 - 906

ASCOT-BPLA: Interpretatie Verschillen in cardiovasculaire eindpunten ten faveure van “nieuw” vs “klassiek” kan voor ongeveer 50% verklaard worden door bloeddrukverschil Wellicht gerelateerd aan nadelige metabole effecten van “klassieke” regime (incident DM) “We believe the combination of a β blocker and a diuretic should not be recommended in preference to the comparator regimen used in ASCOT-BPLA for routine use”

NICE-guideline Lft < 55 jaar Lft > 55 jaar Negroïd Stap 1 ACE-remmer of ARB CCB Stap 2 ACE-remmer/ARB + CCB ACE-remmer/ARB + CCB + Thiazidediureticum Stap 3 Stap 4 Resistente Hypertensie Als stap 3 + extra diureticum (overweeg spironolacton) of α- of β- blokker bij intolerantie of contraïndicatie van extra diuretische therapie

Effect van RAS-blokker op Calciumantagonist Geassocieerd Oedeem In ASCOT-BPLA 23% vs 6% oedeem In ACCOMPLISH 31% vs 13% oedeem Makani Am J of Med 2011;124: 128 - 135

Inverse relatie tussen verandering van plasma kalium en verandering in glucosespiegel na orale GTT Inverse correlation of the change in plasma potassium, between baseline and 4 weeks, with the change in 2-hour glucose over the same period. The graph is a scatterplot showing the values for each subject on each treatment in study 1 (r=−0.34; P<0.0001) and study 2 (r=−0.28; P<0.0001). Green circle, study 1; blue circle, study 2; green line study 1; blue line, study 2. Stears A J et al. Hypertension 2012;59:934-942

Relatief risico van incident DM bij verschillende antihypertensiva ASCOT-BPLA Kaplan-Meier curves of cumulative incidence of new-onset diabetes mellitus Relatief risico van incident DM bij verschillende antihypertensiva Atenolol-HCT gebaseerd regime meer DM. Eerdere studies. Ivm placebo risico met 20% toegenomen terwijl met ACE remmer en ARBs het risico 10-20% lager ligt en CA een neutraal effect hebben. The Lancet Volume 366:895 - 906 Elliott, Lancet 2007;369:201

NICE-guideline Lft < 55 jaar Lft > 55 jaar Negroïd Stap 1 ACE-remmer of ARB CCB Stap 2 ACE-remmer/ARB + CCB ACE-remmer/ARB + CCB + Thiazidediureticum Stap 3 Stap 4 Resistente Hypertensie Als stap 3 + extra diureticum (overweeg spironolacton) of α- of β- blokker bij intolerantie of contraïndicatie van extra diuretische therapie

Bloeddrukverlagend Effect van Aldosteronreceptorblokkade Retrospectief Prospectief -4.9 -7.2 -2.6 -4.1 Eplerenon 50 mg (n=117) N = 123 N = 21 Jansen et al. J Hypertens 2012 Jansen et al. Int J Hypertens 2011 FU: A 0-1 jaar, B 1-5 jaar, C > 5 jaar

Bloeddrukverlagend Effect van Aldosteronblokkade bij Resistente Hypertensie: ABPM 1e auteur Populatie N Design Follow-up ARA Delta SBD Delta DBD De Souza Resistente hypertensie 175 Open label 7 mdn Spironolacton 25-100mg -16 -9 Vaclavik 117 Gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd 8 wkn Spironolacton 25 mg -9.8 -1.0 Jansen Ongecontro-leerde hypertensie 3 mdn Eplerenon 50 mg - 8.4 - 4.7 Gemiddeld -11.4 -4.9

Antihypertensieve therapie: Strategieën Initiëren van antihypertensieve therapie Leeftijd Co-morbiditeit Sequentiële monotherapie met tritratie naar maximale dosering Stapsgewijze therapie Relatief lage doseringen Initiële combinatie- therapie Relatief lage doseringen Al of niet in een pil Omslachtig Bloeddruknormalisatie? Frequent toegepast Nog weinig navolging

Initiële Combinatietherapie vs Initiële Monotherapie Voordelen Betere initiële BD respons bij meer patënten: schept vertrouwen BD sneller op streefwaarde. Belangrijk? Combinatietherapie is noodzakelijk bij 2/3 van de patiënten Nadelen Indien bijwerkingen door welk middel? Onverwacht sterke BD daling: hemodynamische bijwerkingen Blootstelling aan middel zonder BD verlagend effect

Vaste Combinatie vs Afzonderlijke Middelen Gupta A K et al Vaste Combinatie vs Afzonderlijke Middelen Gupta A K et al. Hypertension 2010;55:399-407 Diff in SBD -4,1 mmHg OR R/-trouw 1,21 OR R/-persistentie 1,54 Diff in DBD -3,1 mmHg OR BD normalisatie 1,30 OR R/ trouw en persistentie 1,29

Conclusies: Combinatietherapie Bij 2/3 van de hypertensiepatiënten nodig om BD op streefwaarde te krijgen Vijf keer effectiever dan dosisverdubbeling Eventueel toepasbaar als initiële therapie indien BD > 20/10 mmHg boven streefwaarde Vermindering van bijwerkingen van afzonderlijke middelen (hypokaliëmie, DM, perifeer oedeem) Aanbevolen combinaties: ACE-remmer of ARB + thiazide of calciumantagonist Overweeg gebruik van aldosteronreceptorblokker als vierde middel Vaste combinaties voordeel boven afzonderlijke middelen: effectiever wrschl door betere R/-trouw en -persistentie

Ton van den Meiracker, Erasmus MC, Rotterdam Vragen? Ton van den Meiracker, Erasmus MC, Rotterdam Verwarring: behandeling na het ontstaan van een hard eindpunt of te voorkoming van