Behandelingsmogelijkheden van het colorectaal carcinoom anno 2017 Hans Pruijt

Disclosures Advisory Board Servier Philips Roche Organisatie ASCO op Schier Post ASH

CRC in NL 2015 16.000 / jaar † 5.500 / jaar

Epidemiologie: Leeftijd

Overleving Coloncarcinoom Screening!

Coloncarcinoom: Resectie (Hemicolectomie) Curatieve Therapie 2016 Coloncarcinoom: Resectie (Hemicolectomie) Bij + klieren (stadium III) of hoog risico stadium II i.p. adjuvant chemotherapie i.p. 8 kuren capecitabine + oxaliplatin

PA criteria hoog risico stadium II Perforatie T4 Extramurale vaat invasie (EMVI)* Slecht / ongedifferentieerde tumoren* < 10 lymfeklieren Obstructie/ileus Retrospectieve data. Level IV evidence

MOSAIC 10 jaar Overall Survival ST. II Low Risk ST. II High Risk 81.2 vs 86.7 % 75.4 vs 71.7 % Andre J Clin Oncol 2015

Winst adjuvante chemotherapie T4 tumoren Verhoeff S, Int. J Cancer 2016 Jul 1;139(1):187-93

Adjuvante therapie stadium II 2017 Bij patiënten met een stadium II coloncarcinoom met hoog-risico kenmerken is het aannemelijk dat adjuvante chemotherapie alleen meerwaarde heeft bij pT4N0M0 tumoren (niveau 2). In deze situatie dient de behandeling te bestaan uit een oxaliplatin-bevattend schema, en is de winst van fluoropyrimidine monotherapie niet aangetoond. Indien er tevens sprake is van MSI dan is het advies om af te zien van adjuvante chemotherapie. Voor patiënten met een stadium II coloncarcinoom met andere hoog-risicokenmerken lijkt adjuvante chemotherapie geen meerwaarde te hebben.

Adjuvante Chemotherapie 2016 8 kuren capecitabine + oxaliplatin (alternatief FOLFOX) Even effectief ongeacht leeftijd (lastig punt!) Niet bij rectumcarcinoom Bijwerkingen: Misselijkheid/braken, Koude-geinduceerde neuropathie, laryngospasme, Hand-voet syndroom, diarree, neutropenie + koorts, sensorische neuropathie, vermoeidheid

Adjuvante behandeling coloncarcinoom stadium III stand van zaken anno 2017 Evolutie Genezen door chirurgie alleen Genezen door fluoropyrimidines 12-15% Genezen door toevoeging oxaliplatin 6% Recidief 20-25%

Moertel et al. N Engl J Med 1990 5FU + levamisole versus observatie in st III colonca. risico reductie op overlijden met 33% Moertel et al. N Engl J Med 1990

Mosaic studie 5FU/LV versus FOLFOX4 ziektevrije overleving 3 yrs DFS stage III: 72.2% vs. 65.3% HR 0.76 [0.62-0.92] Absolute verschil 6.9% André et al. NEJM 2004

IDEA studie achtergrond en rationale – neuropathie MOSAIC studie 92 % 30 % 21 % 15 % André et al. JCO 2015

IDEA studie achtergrond en rationale Kortere behandeling met minder bijwerkingen, even effectief? 12,5 % gr 3 neuropathie na 6 m FOLFOX

IDEA studie studie ontwerp – gepoolde analyse 6 fase 3 studies Objective: to evaluate the non-inferiority of 3m compared with 6m of adjuvant oxaliplatin based treatment in stage III colon cancer Approach: prospectively designed pooled analysis of individual patient data from 6 concurrently conducted phase III randomized trials.

IDEA studie overzicht

IDEA studie primaire eindpunt – non-inferiority design

Presented By Qian Shi at 2017 ASCO Annual Meeting IDEA studie therapie compliantie Treatment Compliance Presented By Qian Shi at 2017 ASCO Annual Meeting

IDEA studie bijwerkingen

IDEA studie primaire eindpunt ziektevrije overleving HR 1.15 non inferiority niet behaald Absolute verschil 0.9%

IDEA studie analyse risicogroepen en soort behandeling Bekend verschil in prognose tussen (T1-3N1) en (T4 en/of N2) tumoren Verschil in soort behandeling CAPOX en FOLFOX? -> geplande analyses voor deze subgroepen

Mosaic studie subgroep analyses – laag vs. hoog André et al. JCO 2015

IDEA studie subgroep analyse (T1-3 N1) en (T4 en/of N2)

IDEA studie subgroep analyse (FOLFOX – CAPOX) Belangrijk te benoemen de significante interactie, dus eigenlijk geen subgroepen maar beschouwen als aparte analyses

IDEA studie overzicht combinatie subgroep analyses 81.9% 85% 3 jrs ziektevrije overleving Absolute verschil 2,4% 64.1% 61.5% Hier heel duidelijk laten zien dat CAPOX niet inferieur is t.o.v. FOLFOX. Beide analyses 3 m FOLFOX komt lager uit dan CAPOX

IDEA studie conclusies Non-inferioriteit is niet aangetoond voor 3 versus 6 maanden adjuvante behandeling (HR 1.07 95% CI 1.0-1.15) Non-inferioriteit is aangetoond voor (T1-3 N1) voor 3 versus 6 maanden Significante interactie van soort behandeling (FOLFOX-CAPOX) met primaire eindpunt van de studie Non-inferioriteit aangetoond voor CAPOX voor 3 versus 6 maanden

IDEA studie samenvatting resultaten o.b.v. HR 95% CI maximaal 1.12 Non-inferiority 3 versus 6 m (HR tot 95% CI 1.12) Non inferioriteit Absolute verschil 3 yrs DFS Klinische relevantie Totale studie 1.07 [1.01 - 1.15] x - 0.9% T1-3 N1 1.01 [0.90 - 1.12] √ - 0.2% FOLFOX 1.10 [0.96 - 1.26] - 1.6% CAPOX 0.85 [0.71-1.01] + 1.9% T4 en/of N2 1.12 [1.03-1.23] - 1.7% 1.20 [1.07-1.35] - 3.2% 1.02 [0.89 – 1.17] + 0.1%

IDEA studie discussiepunten (1) Verschillen tussen 6 studies Behandelschema’s (bijv. FOLFOX4 en FOLFOX6) Regionale verschillen (met name t.a.v. capecitabine) Cumulatieve dosis 3 versus 6 maanden (kortom is het verschil wel duidelijk als patiënten de volle 6 maanden kunnen volmaken) Waarom CAPOX beter dan FOLFOX? Uitgangspunt: ‘minimal residual disease’ / micrometastasen waarvoor hoge dosering chemotherapie kort na operatie Cumulatieve dosis oxaliplatin na 4 weken: CAPOX: 260 mg/m2 FOLFOX: 170 mg/m2 - (Langerdurende 5-FU spiegels met capecitabine?)

Mosaic studie lange overleving stadium III coloncarcinoom 3 yrs DFS 3 yrs OS 5 yrs DFS 5 yrs OS 10 yrs DFS 10 yrs OS 5FU/LV 65.3% 81.1% 57,1% 71.7% 53,8% 59% FOLFOX 72.2% 84.3% 66.4% 76.0% 62.2% 67.1% Verschil + 6.9% +3.2% + 7.3% +4.3% +8.4% +8.1% Verschil in ziektevrije overleving zowel na 3, 5 als 10 jaar groter dan verschil in totale overleving André et al. JCO 2015

Take home messages adjuvante behandeling stadium III coloncarcinoom 1. pT1-3N1M0: 3 maanden CAPOX of FOLFOX 2. pT4N1-2M0 of pTxN2M0: 3 maanden CAPOX of FOLFOX; alleen bij behandeling met FOLFOX kan bij goede tolerantie na 3 maanden worden overwogen om de behandeling tot 6 maanden te continueren voor een beperkte winst in ziekte-vrije overleving, waarbij 6 maanden FOLFOX niet beter lijkt dan 3 of 6 maanden CAPOX. 3. Er zijn nog onvoldoende gegevens om af te wijken van de aanbevolen duur van 6 maanden bij het hoog-risico stadium II coloncarcinoom (pT4N0M0). 4. De aanbevolen duur van adjuvante behandeling met fluoropyrimidine monotherapie blijft 6 maanden.

Rectumcarcinoom Curatieve behandeling Totale mesorectale excisie Low-anterior resectie APR (altijd definitief stoma) Neo-adjuvant (pre-operatief)RT (5 x 5 Gy) Neo-adjuvant chemo-radiotherapie (5 weken RT + capecitabine) Geen adjuvante chemotherapie ± 15 cm

Chirurgie rectumcarcinoom Radicale resectie bij resectabel rectumcarcinoom: totale mesorectale excisie (TME principe)

Stagerings MRI Rectumcarcinoom

Citeria Neo-adjuvante behandeling Rectumcarcinoom Tumorstadium (op MRI gestadieerd) Neoadjuvante behandeling cT1 2N0 of cT3N0 ≤5 mm extramurale invasie; afstand tot de MRF >1 mm Geen cT1-3N1 of cT3N0 >5 mm extramurale invasie; afstand tot de MRF >1 mm 5 x 5 Gy cT4 of cT3 met afstand tot de MRF ≤1 mm en/of cN2/extramesoreactale pathologische klieren (elke N) Chemoradiatie Pm Verschil pre-OK clinical (c) staging versus post-OK pathological (p) staging

T1 N0 M0 rectumcarcinoom T = 0 T = 3 T = 8 Pre-operatieve diagnostiek is essentieel! + MDO

Studieverband! Overwegen bij: PA bewezen carcinoom na poliepectomie of transanale excisie groot adenoom / T1 carc cT2-3N0 die OK weigeren of niet fit genoeg zijn cT0N0M0 na neo-adj CRT waarbij de intentie was om TME chirurgie uit te voeren Studieverband!

Rectal preserving treatment for early rectal cancer. A multi-centred randomised trial of radical surgery versus adjuvant chemoradiotherapy after local excision For early rectal cancers.

Can we Save the rectum by watchful waiting or TransAnal surgery following (chemo)Radiotherapy versus Total mesorectal excision for early REctal Cancer?

Follow-up CRC Zinvol?!? Wie doet wat? (Chirurg, MDL-arts, oncoloog, VS) T1N0: alleen poli-controle zonder CEA en beeldvorming. 1e 2 jaar 6-maandelijks, daarna 1 x per jaar Overige: Poli 1 x per 6 maanden 2-3 jaar, daarna 1 x per jaar tot 5 jaar Echo lever 1e jaar 2x (+ evt 2e jaar), daarna jaarlijks, evt. CT (rectumca evt nog X-th/CT-th) CEA 3 (tot 6) maandelijks eerste 3 jaar, daarna 1 x per 6 maanden (PS hierover nog verschillende meningen!)

Follow-up: Zinvol?!? Primrose et al. JAMA 2014

Casus Hr. A 68 jaar 2013 T3N1M0 coloncarcinoom Hemicolectomie rechts 8 kuren adjuvant chemotherapie (CapOx) Tel. Spreekuur lab CEA 13 Wat nu?

CT-thorax-abdomen Wat nu?

Levermetastasen 20% in opzet curatief resectabel Chirurgie ± RFA ((Neo-) adjuvante chemotherapie??) I.p. niet Mogelijk alleen high-risk ptn (Charisma studie) Anders: palliatieve therapie

5-jaars overleving levermetastasen na chirurgie

CT-thorax-abdomen Wat nu?

Gemetastaseerd colorectaal carcinoom Zijn er in opzet chirurgische mogelijkheden met curatieve intentie (lever/long)? Zo niet i.p. palliatieve chemotherapie Schema afhankelijk van snelheid progressie, comorbiditeit/leeftijd en wens patient. Proberen alle beschikbare effectieve middelen te geven (mono-of combinatietherapie) Onderhoudsbehandeling na goede respons eerste lijn beter dan stoppen. Studies! Gemiddelde overleving nu ongeveer ruim 2 jaar.

Gemetastaseerd Colorectaal carcinoom 1e lijn 5-FU (capecitabine) ± Oxaliplatin ± bevacizumab 2e lijn Irinotecan of FOLFIRI (5-FU bolus + 48 uur continue, Leucovorin en irinotecan) 3e lijn (indien KRAS negatief) panitumumab of cetuximab (monotherapie) Behandeling is aan het verschuiven (o.a. naar voren halen panitumumab of cetuximab en meer combinatietherapie (FOLFIRINOX) Van groot belang: geef (indien haalbaar)alle beschikbare middelen. Rol HIPEC? Denk daar aan bij (beperkt) peritoneaal gemetastaseerd colorectaal carcinoom. (CAIRO 6 studie)

DPYD DPYD*2A genotypering identificeert 25% van patiënten met een DPD deficiëntie, is sterk geassocieerd met ernstige toxiciteit van fluoropyrimidines, en leidt tot meer veilige behandeling, en is kosten-effectief (Deenen MJ et al. J Clin Oncol 2016). Met een genotypering van 4 DPYD varianten (DPYD*2A, c.2846A>T, c.1679T>G en c.1236G>A) is ongeveer de helft van patiënten met een DPD deficiëntie op te sporen. Deze varianten zijn eveneens klinisch relevante predictoren van ernstige toxiciteit van fluoropyrimidines (Meulendijks D et al. Lancet Oncol 2015). Indien afwijkend aanpassen startdosering 5-FU 50 (-75) %

Advies CRC 2017 Het wordt aanbevolen om voorafgaand aan de start van systemische behandeling de RAS/BRAF V600E mutatiestatus en mismatch repair status van de tumor te bepalen. Behandeling met FOLFOXIRI + bevacizumab is een optie in de eerste lijn, vooral bij patiënten met slecht-prognostische kenmerken zoals een BRAF V600E gemuteerde tumor. Na initiële behandeling met een oxaliplatin-bevattend schema wordt aanbevolen de oxaliplatin na 6 cycli (3-wekelijks schema) of 8 cycli (2-wekelijks schema) te onderbreken en pas te hervatten bij progressie van ziekte, om ernstige neurotoxiciteit te voorkomen. In deze setting is meerwaarde aangetoond van onderhoudsbehandeling met een fluoropyrimidine + bevacizumab.

No data on indication for (non)resection: selection bias? CAIRO median OS resection 16.7 m no resection 11.4 m p 0.004, HR 0.74 CAIRO2 median OS resection 20.7 m no resection 13.4 m p 0.014, HR 0.78 This prompted us to review the literature, and analyze the data from synchronous metastatic patients in CAIRO and CAIRO2. In CAIRO, we found a large diff … No data on indication for (non)resection: selection bias? 74

surgery of primary tumor followed by chemotherapy + bevacizumab randomization chemotherapy + bevacizumab surgery of primary tumor followed by chemotherapy + bevacizumab So we decided that the answer could only be given by a randomised trial, which is the CAIRO4 study: … CAIRO4 primary endpoint: overall survival study is ongoing in The Netherlands and Denmark

Permanent niet-resectabele metastasen Overwegingen Onderhoudstherapie met capecitabine+bevacizumab heeft meerwaarde boven observatie (CAIRO3) FOLFOXIRI+bevacizumab (TRIBE studie) toont significante winst in overleving in alle subgroepen, ook in de kleine subgroepen met PS 1-2 en BRAF mutatie. Trifluridine-tipiracil heeft toegevoegde waarde als laatste lijns behandeling. S-1 geeft significant minder klachten van handvoetsyndroom in vergelijking met capecitabine.

Permanent niet-resectabele metastasen Literatuurbespreking Na initiële behandeling met een oxaliplatin-bevattend schema is het raadzaam en verantwoord om de oxaliplatin na 6 cycli (3-wekelijks schema) of 8 cycli (2-wekelijks schema) te onderbreken en pas te hervatten bij progressie, om ernstige neurotoxiciteit te voorkomen. Er is een overlevingsvoordeel van onderhoudsbehandeling met een fluoropyrimidine + bevacizumab ten opzichte van observatie. Kaplan-Meier analysis for progression-free and overall survival(A) PFS1. (B) PFS2. (C) Time to second progression on any treatment. (D) Overall survival. PFS2=progression-free survival after reintroduction with CAPOX-B CAIRO3 study PFS1 PFS2 TT2PD OS Maint. 8.5 11.7 13.9 21.6 Obs. 4.1 8.5 11.1 18.1 months Simkens et al. Lancet 2015

TRIBE study: progression-free survival (primary endpoint) FOLFIRI + bev, median PFS : 9.7 m FOLFOXIRI + bev, median PFS : 12.1 m Stratified HR: 0.75 [0.62-0.90], p=0.003 Loupakis et al. NEJM 2014 79

TRIBE study: RAS and BRAF subgroups Overall survival Progression-free survival RAS and BRAF mutation status is prognostic Cremolini et al. Lancet Oncol 2015

TRIBE study: RAS and BRAF subgroups, median OS (m) FOLFIRI + bevacizumab FOLFOXIRI HR Intention to treat (n=508) 25.8 29.8 0.80 RAS/BRAF subgroup (n=357) 24.9 28.6 0.84 RAS/BRAF wildtype (n=93) 33.5 41.7 0.77 BRAF mutation (n=28) 10.7 19.0 0.54 RAS mutation (n=236) 23.9 27.3 0.88 RAS wildtype (n=121) 26.8 37.1 0.78 Benefit for FOLFOXIRI+beva in all subgroups Cremolini et al. Lancet Oncol 2015

Comparison of S-1 with capecitabine as 1st-line treatment in metastatic CRC Capecitabine S-1 p-value Investigator-assessed HFS All grade 58 (73%) 36 (45%) 0·0005 Grade 3 17 (21%) 3 (4%) 0·003 Patient-assessed HFS 43 (84%) 33 (58%) 0·004 9 (18%) 3 (5%) 0·05 median PFS S-1 8.39 m Capecitabine 8.18 m Cumulative incidence curve of grade 2-3 HFS Kwakman et al. Ann Oncol 2017, in press

Distribution of hand-foot syndrome before and after switch from capecitabine to S-1 S-1 was initiated in 33 patients (63%) without waiting for a decrease in HFS-related symptoms, i.e., when the maximum grade of capecitabine-induced HFS was still present. Kwakman et al. Acta Oncol 2017

CAIRO-5 CAIRO V

CRC 2017 Er is geen meerwaarde voor anti-EGFR therapie bij patiënten met een BRAF V600E gemuteerde tumor. Bij patiënten met een RAS/BRAF V600E wildtype tumor met rechtszijdige lokalisatie van de primaire tumor (coecum, flexura hepatica, colon transversum) of met een RAS gemuteerde tumor is er geen meerwaarde voor anti-EGFR therapie in eerste of latere lijn. Bij patiënten met een RAS/BRAF V600E wildtype tumor met linkszijdige lokalisatie van de primaire tumor (flexura lienalis, colon descendens, sigmoid, rectum) is er in eerste lijn geen voorkeur voor de toevoeging van bevacizumab of een anti-EGFR antilichaam aan chemotherapie. Het wordt wel aanbevolen om deze middelen bij deze patiënten ergens tijdens het beloop van hun ziekte toe te dienen.

EGFR remmer en (K)RAS mutatie

KRAS mutant Overleving KRAS wild type Cross-over effect! EGFR- remmer (panitumumab) Progression-free survival by treatment within KRAS groups. Selectie van groot belang! KRAS mutant Overleving Progression-free survival by treatment within KRAS groups. Progression-free survival by randomized treatment in (A) mutant and (B) wild-type KRAS groups. Hazard ratios (HR) are shown for panitumumab (panit.) versus best supportive care (BSC) adjusted for randomization factors (Eastern Cooperative Oncology Group score, geographic region). KRAS wild type Cross-over effect! Rafael G. Amado et al. JCO 2008;26:1626-1634

Pleuritis carcinomatosa na 2 maanden behandeling met panitumumab

EGFR remmer en (K)RAS mutatie Proliferatie etc.

EGFR remmer + BRAF/(MEK) remmer bij BRAF mutatie?

SWOG S1406 studie achtergrond 7% van de patiënten met gemetastaseerd CRC hebben een BRAF v600E mutatie Slechte prognose Geen/nauwelijks respons op anti-EGFR behandeling Combinatie behandeling irinotecan + anti-EGFR + BRAF remmer

SWOG S1406 studie studie ontwerp – gerandomiseerde fase 2 studie 1 of meer lijnen hebben gehad

SWOG S1406 studie primaire eindpunt progressie-vrije overleving Significant, voldoet aan PASKWIL

SWOG S1406 studie secundaire eindpunt totale overleving Niet significant, niet voor gepowered. En, cross over mocht

SWOG S1406 studie conclusies – discussie Combinatie behandeling irinotecan + anti-EGFR + BRAF remmer versus irinotecan + cetuximab geeft een significante verbetering van de progressievrije overleving Gerandomiseerde fase 2 Lopende studies met soortgelijke combinaties ook in NL Array studie 818-302 (fase 3 studie) 1. Triplet arm: encorafenib, binimetinib, cetuximab 2. Doublet arm: encorafenib + cetuximab 3. Controle arm: irinotecan + cetuximab OF cetuximab + FOLFIRI

Trifluridine/tipiracil (TAS-102) + BSC RECOURSE Studie (Lonsurf) Refractory Colorectal Cancer Study (NCT01607957) Global, multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III Treatment continuation until progression, intolerant toxicity or patient refusal Sites: 13 countries, 114 sites mCRC Patients previously received 2 or more prior regimens Refractory / Intolerable Fluoropyrimidine Irinotecan Oxaliplatin Bevacizumab Anti-EGFR if wild-type KRAS ECOG PS 0-1 Age ≥ 18 RANDOMIZATION Trifluridine/tipiracil (TAS-102) + BSC (N=534) 35 mg/m2 b.i.d. p.o. d1-5, 8-12 q4wks 2:1 Placebo + BSC (N=266) b.i.d p.o. d1-5, 8-12 q4wks Endpoints Primary: OS Secondary: PFS, Safety, Tolerability, Time to ECOG PS≥2, ORR, DCR, DoR, Subgroup by KRAS (OS and PFS) Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015;372:1909-1919. DOI: 10.1056/NEJMoa1414325

Trifluridine/Tipiracil Stratified log-rank test: p<0.001 RECOURSE Updated Overall Survival Alive at, % 12 months Trifluridine/Tipiracil (N=534) 463 0.69 (0.59-0.81) 7.2 27 Placebo (N=266) 249 5.2 18 Events # HR (95% CI) Stratified log-rank test: p<0.001 Median OS, months Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015;372:1909-1919. DOI: 10.1056/NEJMoa1414325 Mayer RJ, et al. ASCO GI 2016 Abstract 634 updated Cut off October 8th, 2014: 712 events (138 additional events vs primary analysis)

Stratified log-rank test: p<0.001 RECOURSE Time to ECOG Performance Status ≥2 TAS-102 (N=534) 383 (72) 0.66 (0.56-0.78) 5.7 Placebo (N=266) 216 (81) 4.0 Events # (%) HR (95% CI) Stratified log-rank test: p<0.001 Median, months Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015;372:1909-1919. DOI: 10.1056/NEJMoa1414325

Dosering in de praktjk D15 D22 D29 BID D1 D8 Treatment 5 days 2 days rest 2 days rest 14 days rest Next cycle The recommended starting dose of TAS-102 in adults is 35 mg/m2/dose administered orally twice daily within 1 hour after breakfast and diner, for 5 days a week with 2 days rest for 2 weeks, followed by a 14-day rest (1 treatment cycle). This treatment cycle is repeated every 4 weeks Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015;372:1909-1919. DOI: 10.1056/NEJMoa1414325 SPC Lonsurf April 2016

MSI (Microsatelliet Instabiliteit) Deficiënt ‘mismatch repair’ mechanisme (MMR), fouten die worden gemaakt in de cellen bij het overschrijven van DNA kunnen niet meer worden hersteld Kan wijzen op erfelijke vorm CRC ± 5 %) CRC of endometrium carcinoom < 50 jaar 2e CRC < 70 jaar CRC < 70 jaar met gelijktijdig of in de VG andere “Lynch tumor” Familie anamnese: icc klin genetica ± 15 % sporadisch (verworven) Screening dmv Immuunhistochemie op PA tumorweefsel Conform richtlijn erfelijke CRC baarmoeder, maag, dunne darm, galgangen, eierstokken, hogere urinewegen en adenoom/carcinoom talgklieren

Werkingsmechanisme Pembrolizumab

Pembrolizumab in CRC

Pembrolizumab in CRC

Patienten met gemetastaseerd Colorectaal carcinoom En indicatie voor systemische palliatieve chemotherapie En metastasen in minstens 2 organen En tumordebulking (tenminste 80 %) is haalbaar

CAIRO 6: Perioperative systemic therapy and surgery versus upfront surgery alone for resectable colorectal peritoneal metastases