Gemetastaseerd borstcarcinoma rol van chirurgie ??? Primair gemetastaseerd (3-10%) nut chirurgie primaire tumor ? nut metastasectomie Gemetastaseerd na adjuvante R/ : nut metastasectomie

CONTRA meta’s zijn levensbedreigend en dus therapiebepalend, ongeneesbaar; primaire tumor dus geen belang tenzij palliatief morbiditeit stimulatie metastasen door verwijderen prim tumor dr wegvallen van inhiberende factoren van angiogenese van primaire tumor Fisher B, Gunduz N, Coile J et al (1989) Presence of a growth-stimulating factor in serum following primary tumour removal in mice. Cancer Res 49:1996–2001 O’Reilly, Holmgren et al Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the supression of metastases by a Lewis lung carcinoma. Cell 1994 Holmgren L, O’Reilly MS and Folkman J (1995) Dormancy of micrometastases: balanced proliferation and apoptosis Nature Med 1:149–153 vrijzetten van groeifactoren als reactie op chirurgische schade

PRO Reductie tumorload zodat omkeren immunosupressie veroorzaakt dr tumor Danna EA, Sinha P, Gilbert M, et al. Surgical removal of primary tumor reverses tumor-induced immunosuppression despite the presence of metastatic disease. Cancer Res 2004 64:2205-11. Daling # circulating tumor cells Postmastectomie radiotherapie trials/EBCTG Betere overleving door lokale controle (door RT) in vroeg borstca hygienisch/lokale controle psychologisch overlevingswinst ?

PRO Bij andere organen: RCT interferon +/- nephrectomie: betere overleving met nephrectomie, cave groep zonder nephrectomie slechtere perfomance status en sowieso response op interferon minimaal primaire tumor reservoir voor tumor stamcellen langere overleving bij metastasen nu

Outcome parameters Overleving Levenskwaliteit: Lokale controle op lange termijn bij vroege chirurgie: Hazard, Cancer, 2008 Symptomatisch borstkas recidief 18% vs 49% HR 0,14 (p=0,001) Verband lokale controle en OS: HR 0,4 p=0,0002 (onafhankelijk van al dan nt chirurgie)

Overleving, systematic review J Ruiterkamp Breast Cancer Research and Treatment 2010;120:9-16 10 retrospectieve studies 4 population based grootste 16023 ptn 0verigen ziekenhuisregistraties 147-622ptn totaal 1/3-1/2 hadden operatie 4 uit de jaren 70 en 80

BIAS Heelkunde bij kleinere tumoren jonger minder concommitante ziektes 1 vs meerdere localisaties van meta’s hoger percentage hormoongevoelig selectie na primair systemische therapie postoperatieve staging

Overleving, de literatuur Rapiti, JCO, 2006

systematic review

Onafhankelijke parameters voor overleving Operatie sectievlakken leeftijd hormoonreceptoren aantal en plaats metastasen gebruik systemische therapie (vnl chemo)

Interacties ? Subgroep selecteren

Overleving, lymphadectomie 2 retrospectieve studies geen significante winst Ruiterkamp (p=0.35), wel significant in 1e jaar Rapiti negatieve sectievlakken en OE laagste mortaliteit doch niet signif tov zonder OE: trend HR, 0.7; 95% CI, 0.4 to 1.2 for women with and without axillary dissection

Overleving, radiotherapie geen goede gegevens, niet weerhouden multivariaat tenzij Gnerlich, niet bekeken binnen subgroep van heelkunde

Idem voor radiotherapie ipv chirurgie. Le Scodan, Journal of Clinical Oncology, Vol 27, No 9 (March 20), 2009: pp. 1375-1381 3j OS : 43.4% and 26.7% in RT vs geen RT (P =.00002)

Veel bias mogelijk Frank,can we please stop and ask for directions

Ongoing prospective studies Table 2. randomized clinical trials addressing impact of local therapy for the primary tumor. Country Trial Number Accrual Period N Initial Therapy Radiotherapy Primary Endpoint India NCT00193778 2005-12 350 AC 6 cycles If indicated Time to progression Japan JCOG 1017 2011-16 410 Systemic therapy Not addressed Survival USA and Canada NCT01242800 880 Per standards for stage I-III Turkey NCT00557986 2008-12 281 Surgery For breast conservation Netherlands NCT01392586 516 For positive margins or palliation 2-year survival Austria NCT01015625 2010-19 254

Randomised Trials: SUBMIT Nederland Vergelijkt eerder systematische heelkunde vs selectieve RT en axilla vrije keuze

RCT: ECOG

ECOG protocol overleving tijd tot verlies lokale controle levenskwaliteit weefsel, bloed voor circulerende tumorcellen RT zoals bij niet metastatisch (boost vrij) Axillaire therapie zoals bij niet metastatisch

Turkse studie : voltooid 11-2012 Randomized trial comparing locoregional resection of primary tumor with no surgery in stage IV breast cancer at the presentation (Protocol MF07-01): a study of Turkish Federation of the National Societies for Breast Diseases. Soran A, Ozbas S, Kelsey SF, Gulluoglu BM. Breast J. 2009 Jul-Aug;15(4):399-403. doi: 10.1111/j.1524-4741.2009.00744.x. Epub 2009 May 22 lokale heelkunde= met OE en RT OS, QoL

Besluit: Wie / Wie niet ? Bias: .... Correcte informatie Algemene prognose: common sense wens patiente!!! Subgroepen met meer ‘veronderstelde’ winst? enkel botmetastasen voor anderen niet aangetoond selectief effect wel slechtere algemene prognose, vb multipele meta’s, chemo welke chirurgie: vrij sectievlakken ja, systematisch OE, nee gezien morbiditeit, wel als debulking of studie Radiotherapie: nee gezien morbiditeit? neo-adjuvant systemisch en enkel responderenden? cf 1e punt

Besluit: Believers - non believers - realisten