Het aantal hysterectomies vermindert maar blijft aanzienlijk Nationwide Trends in the Performance of Inpatient Hysterectomy in the United States. Wright et al. , Obstet Gynecol 122 (2, PART 1):233-241, 2013. 2

Preventieve BSO bij hysterectomie: verantwoord of niet Preventieve BSO bij hysterectomie: verantwoord of niet? Antwoord → laatste dia ______________________________________________________ Topics Endocrinologie van natuurlijke menopauze en BSO Invloed van BSO op mortaliteit en morbiditeit - Vergelijking met data ivm HST, anticonceptie, etc. Invloed van BSO op kwaliteit-van-leven (fracturen, seksuele repons)

Estradiol levels during the natural menopausal transition 629 women (median age: 38 yr) with annual E2 measurement over subsequent 15 yr-period (Michigan Bone Health and Metabolism Study). FMP: final menstrual period. Sowers et al, J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3847-52

Totaal testosteron (T) en vrije-testosteronindex (FTI) dalen niet tijdens de natuurlijke menopauzale transitie (Burger et al, J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3543) ______________________________________________________________________ Stadium FSH E2 T FTI Baseline Δ in flow Δ in freq Δ in flow/freq achterstel>3 md 100 % 105 (83-133) % 141(102-194) % 180(144-224) % 475(360-626) % 98 (73-131) % 88 (59-131) % 82 (62-109) % 42 (29-59) % 98 (87-111) % 108 (91-128) % 93 (83-105) % 108 (93-125) % 94 (81-109) % 97 (79-119) % 94 (82-108) % 120(101-143) % Ratio [steroïd] ovariale/perifere vene na menopauze is het hoogst voor T 24 voor testosteron ↔ 2 voor DHEA, 4 voor androsteendion, 7 voor oestradiol en 3 voor oestron (Fogle et al, J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3040-3)

De ovaria en bijniercortex dragen elk 50% bij tot plasma [T], zowel vóór als na de menopauze → verwachte 50% daling van [T] na BSO vóór en na de menopauze _____________________________________________________________________

Maar: referentiecurven voor totaal testosteron, androstenedion en vrij testosteron bij 985 vrouwen, gemeten door LC-MS/MS, tonen een zeer grote interindividuele variatie Mediaan (stippellijn) en percentielen 2,5 en 97,5 (volle lijnen) Haring et al, J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 408-15

Databases met veel beperkingen Mortaliteit/morbiditeit na BSO: observationele studies ______________________________________________________ Goede databases Nurses’ Health Study****: 30.117 vrouwen met hysterectomie (+BSO vs. -BSO) voor benigne pathologie, 28 jaar opvolg, data ivm mortaliteit WHI Observational Study***: 25.448 vrouwen met hysterectomie (+BSO vs. -BSO) en geen ovariumca in familie, gemiddeld 7,6 jaar opvolg, data ivm morbiditeit Databases met veel beperkingen California Teachers Study**: 9.785 vrouwen met BSO vs. 32.219 vrouwen met natuurlijke menopauze, gemiddeld 11,3 jaar opvolg, data ivm mortaliteit Mayo Clinic Cohort Study*: 1097 vrouwen met BSO vs. 2390 vrouwen zonder BSO, mediane opvolg 25 jaar, data ivm mortaliteit ****Parker et al, Obstet Gynecol 2013; 121: 709-16 ***Jacoby et al, Arch Intern Med 2011; 171: 760-8 **Duan et al, Fertil Steril 2012; 97: 111-7 *Rocca et al, Lancet Oncology 2006;7: 821-8

Mortaliteit/morbiditeit na BSO: voordelen ______________________________________________________ Borstcarcinoma: alleen lager bij subgroep van vroege BSO → 64% reductie in incidentie indien BSO <40 jaar én geen HST (WHI-Observational) → lagere mortaliteit (P = 0.048) door borstca indien BSO <47,5 jaar (Nurses’ Health Study) Ovariumcarcinoma: uniform lager → lagere incidentie (0,02% vs. 0,33%) in WHI-Observational → 94% lagere mortaliteit door ovariumca in Nurses’ Health Study → door salpingectomie of ovariëctomie?

Ovariumcarcinoma is ten dele van tubaire of uteriene oorsprong ______________________________________________________ Tubae: 70-75% van de ovariumca zijn high-grade sereuze carcinoma’s (HGSC) met mutaties in TP53 (~100%) en BRCA1/2 Bij 60% van HGSC is er waarschijnlijk tubaire initiatie gezien de aanwezigheid van STIC (sereus tubair intraepitheliaal carcinoma, in >90% ook TP53-positief); de rest vanuit corticale inclusiecysten, waarvan vele ook een tubaire oorsprong hebben →Bilaterale salpingectomie voorkomt theoretisch ≥42% van de ovariumca Mechanisme: tubaire epitheelcellen van de fimbriae dichten het ovulatiestigma en kunnen worden geactiveerd door locaal steroïdmilieu? epitheel-mesotheelceljunctie als een carcinogene hot spot? Uterus Endometrioma’s zijn precursor van laaggraadse endometrioïde en clear-cell ca Sterilisatie vermindert risico van ovariumca (vooral endometrioïde en clear-cell ca) Nik et al, Annu Rev Pathol Mech Dis 2014 (in press); Erickson et al, Am J Obstet Gynecol 2013 (in press)

Pathogenesis of high-grade serous carcinoma of the ovary

Verhoogde mortaliteit na BSO: de Nurses’ Health Study ______________________________________________________ Totale mortaliteit: +13 (6-21)% Totale cardiovasculaire mortaliteit: +19 (1-39)% - coronair lijden: +23 (0-52)% - CVA: geen effect Totale kankermortaliteit: +16 (5-29)% - colorectale kanker: +49 (2-118)% - longkanker: +29 (4-61)% → Geen duidelijk effect van leeftijd bij BSO op mortaliteit → Effect op totale mortaliteit, cardiovasculaire mortaliteit, mortaliteit door coronair lijden, mortaliteit door longkanker méér uitgesproken bij BSO + nooit oestrogenen → Gebruik van oestrogenen na BSO: 77-81% huidig of vroeger gebruik (WHI Observational: 66% huidig, 15% vroeger, 19% nooit)

Cumulative risk of death from all causes and from circulatory disease in Turner syndrome Cumulative risk of death from all causes and from circulatory disease observed in the cohort of patients with Turner syndrome and risk expected based on general population rates for females. Schoemaker et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4735-42

Flow-mediated (endothelium-dependent) dilatation in the brachial artery across the natural menopausal transition Brachial artery FMD in premenopausal (Pre), early (Early Peri) and late perimenopausal (Late Peri), and early (Early Post) and late postmenopausal (Late Post) women. *, P < 0.001 and §, P = 0.03 vs. premenopausal women; †, P < 0.001 vs. early perimenopausal; ‡, P < 0.001 vs. late perimenopausal. Moreau et al. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:4692-4700

Brachial artery pulse wave velocity (arterial stiffness) vs Brachial artery pulse wave velocity (arterial stiffness) vs. age in women Gynecol Obstet Invest 2005; 60: 162-6

Oestrogenen en colorectale kanker: protectief effect ______________________________________________________ Colonepitheel bevat oestrogeenreceptoren (ER-α, ER-β), inhibitie door oestrogenen van coloncarcinogenese in diermodellen Hogere mortaliteit (+49%) na BSO (Nurses’ Health) Lagere incidentie (-28%) van colorectale kanker in WHI oestroprogestageen gerandomiseerde studie, ook 11,6 jaar na stoppen van behandeling‡ Lagere incidentie van colorectale kanker met HST (-14%)‡ en met orale contraceptiva (-19%)‡‡ in metanalysen van observationele studies Maar: Hogere stadiëring van colonkankers bij patiënten onder Oe+P in WHI trial → geen voordeel qua mortaliteit (uitstel van diagnose?)‡ ‡Simon et al, J Clin Oncol 2012; 30: 3983-90 ‡‡Bosetti et al, Hum Reprod Update 2009;15:489-98

Colorectal cancer incidence with combined hormone therapy: the WHI clinical trial Colorectal cancer incidence by random allocation group. HR, hazard ratio. Simon et al. J Clin Oncol 2012; 30: 3983-90

case–control and cohort studies Summary RRs of colorectal cancer for ever vs. never use of oral contraceptives: case–control and cohort studies Summary RRs of colorectal cancer for ever versus never use of OCs from case–control and cohort studies. *Data not given. CI: confidence interval. NA: North America. Bosetti et al. Hum. Reprod. Update 2009; 15: 489-98

Oestrogenen en longkanker: inconsistente bevindingen ___________________________________________________________ Steroïden beïnvloeden alle celcomponenten in de long: epitheel, fibroblasten/ECM, gladde spieren, immuuncellen, bloedvaten Hogere mortaliteit door longkanker (+29%) na BSO (Nurses’ Health) Hogere incidentie van longkanker bij natuurlijke menopauze <45 jaar (+31%) of BSO <40 jaar (+29%) (zeer grote cohort met beperkte opvolgtijd‡) Maar: onveranderde incidentie van longkanker in WHI trial (Oe+P en Oe-alleen) , en hogere mortaliteit in Oe+P-arm door niet-kleincellige kankers (+87%) Geen gedocumenteerd gunstig effect van orale contraceptiva Hypothese: effect van BSO deels gemedieerd door androgenen?? ‡Brinton et al, Cancer Epidemiol Biom Prev 2011; 20: 900-11

Summary of sex steroid effects on individual cell types of the lung Summary of sex steroid effects on individual cell types of the lung. Many cell types are involved in the pathogenesis of lung disease. Therefore, individual effects of sex steroids must be integrated to achieve a better understanding of sex hormone effects in the manifestation, exacerbation, or alleviation of these diseases as a whole. Androgens, estrogen, and progesterone can have different effects at the cellular level that are concentration-, dose-, and time-dependent (which are described in the text). In general, progesterone and estrogen can either enhance or counterbalance their mutual effects in the female, whereas androgens generally have opposing effects, compared with estrogen, in the male. Townsend et al. Endocr Rev 2012; 33: 1-47

BSO en fracturen: onbetwist protectief effect van oestrogenen ______________________________________________________ Menopauze <45 jaar: +40% lifetime risico van fracturen‡ Botresorptie (bv. urinair NTx) stijgt van zodra oestrogenen dalen, en BMD daalt vanaf laatste menstruatie Uniform verlaagde incidentie van wervelfracturen (-35%), pols/distale voorarmfracturen (-29-42%) en heupfracturen (-35%) in Oe+P-arm‡‡ en Oe-alleen‡‡‡ armen van WHI trial = primaire preventie van fracturen Ook minder fracturen van proximale humerus en pelvis bij HST-gebruiksters (observationele studies) Minder HST → toename van fractuurincidentie in laatste 10 jaar (Zweden) ‡van der Voort et al, Osteoporos Int 2003; 14: 525-30 ‡‡Cauley et al, JAMA 2003; 290: 1729-38 ‡‡‡Jackson et al, J Bone Miner Res 2006; 21: 817-28

Urine NTx (bone resorption) and serum estradiol and FSH levels in natural menopausal transition Population mean urine NTX, serum estradiol, and serum FSH levels in relation to years from FMP in the women who experienced a natural FMP (n = 918). The dashed lines denote the 95% confidence intervals. N = 198 Sowers et al. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 2854-63

Lumbar spine BMD in natural menopausal transition Graph shows mean and 95% upper and lower CI (shaded area) Sowers et al. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2155-62 C

Incidence of fractures in men and women aged ≥50 years: faster increase in women

Combined hormone therapy reduces fracture risk at all sites: the WHI clinical trial JAMA 2003; 290: 1729-38 HR indicates hazard ratio; nCI, nominal confidence interval.

Hormone replacement therapy use (%) (a) and fractures (%) (b) in women 35–64 years and in postmenopausal women 45–64 years in 1995 and 2008 Oestrogen hormone replacement (HRT) use (a) and number (%) of subjects with fractures (b) in women 35–64 years and in postmenopausal women 45–64 years in 1995 (white bars), compared with similar age groups in 2008, 13 years apart (black bars). Striped bars in postmenopausal women show the percentage of vertebral compression (8% and 19% of all fractures in 1995 and 2008 respectively). *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001. Trimpou et al. Eur J Endocrinol 2012; 166: 887-95

De vrouwelijke seksuele respons: het biopsychosociaal model (R De vrouwelijke seksuele respons: het biopsychosociaal model (R. Basson) en de rol van androgenen en oestrogenen __________________________________________________________ Oxytocine ?? Oestrogenen Androgenen ? Emotionele intimiteit motivatie voor + + Spontane seksuele honger (drive) Emotionele en fysieke tevredenheid Seksuele stimuli Zin in seks & verdere arousal + Arousal +

→ idem effect bij BSO en natuurlijke menopauze Testosteron (T) heeft een gunstig effect op de seksualiteit bij midlife en postmenopauzale vrouwen ___________________________________________________________ SWAN studie (2255-2881 vrouwen van 42-52 jaar)‡: relatie tussen vrij T en betere zelfgerapporteerde gezondheid (+19%), meer seksuele zin (+11%) en arousal (+12%) en minder depressie (-16%) Grootste trial met exogeen T (150 of 300 µg/d transdermaal, maximum 2 jaar) zonder oestrogenen‡‡: → meer seksuele voldoening, meer seksuele zin en minder distress met 300 µg/d → idem effect bij BSO en natuurlijke menopauze ‡Santoro et al, J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4836-45 ‡‡Davis et al, N Engl J Med 2008; 359: 2005-17

Effect of E2 on testosterone Menopause 2007; 14: 985-94

Effect of transdermal testosterone 300 µg/day for 24 weeks on sexual function in women with surgically-induced menopause Data show change from baseline Davis et al, N Engl J Med 2008; 359: 2005-17

→ nevenwerkingen: hirsutisme (20% ipv 10,5% van vrouwen) Testosteron (T) heeft een gunstig effect op seksualiteit bij midlife en postmenopauzale vrouwen ___________________________________________________________ Grootste trial met T (150 of 300 µg/d transdermaal, maximum 2 jaar) zonder oestrogenen: → meer seksuele voldoening, meer seksuele zin en minder distress met 300 µg/d → idem effect bij BSO en natuurlijke menopauze → nevenwerkingen: hirsutisme (20% ipv 10,5% van vrouwen) → geen effect op borstparenchymdensiteit na 1 jaar‡; geen effect op endometriumproliferatie‡‡ → maar: onwaarschijnlijke marketing van ®Intrinsa ondanks EMA-approval → tibolon 1,25-2,5 mg/dag blijft daarom de prioritaire behandeling bij klachten wijzend op androgeentekort ‡Davis et al, J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4907-13 ‡‡Zang et al, J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2169-75

Enkele besluiten __________________________________________________________________ Na BSO dalen [oestrogenen] abrupt met ≥70% en [androgenen] met ~50%; geen of partiële oestrogeensubstitutie post-BSO bij 1 op 3 patiënten [T] is gecorreleerd met kwaliteit-van-leven parameters, en exogeen T verbetert seksuele respons na BSO Maar: [T] vertoont sterke interindividuele variatie BSO leidt tot een verhoogde coronaire- en kankermortaliteit (colorectaal, long) ongeacht de leeftijd bij BSO Menopauze <45 jaar leidt tot een 40% hoger lifetime risico van osteoporotische fracturen Recente data tonen dat een klinisch relevant % van ovariumcarcinoma’s in de distale tuba en evt. uterus ontstaan → Bilaterale salpingectomie ongeacht de leeftijd bij elke hysterectomie; bilaterale oöforectomie ongeacht de leeftijd is alleen verantwoord bij genetisch verhoogd risico voor ovariumcarcinoma (BRCA1/2) THINK “BS”, NOT “BSO”