Sekshormonen: van menarche tot menopause Herfstvergadering VVOG Hasselt, 29 september 2007

Synopsis Algemene kenmerken Waar worden ze geproduceerd? Wat doen ze? Hoe werken ze? Hoe wordt hun productie geregeld? Paradigma’s van disfunctie Agonisten en antagonisten: klinische applicaties Wanneer en welke bepalingen van seksuele steroïden zijn nodig of nuttig? Hasselt, 29 september 2007

Primordiale functie van seksuele steroïden = voortplanting Gametogenese Follikelgroei, selectie, dominantie,ovulatie, Genderidentiteit en seksuele oriëntatie Secondaire geslachtskenmerken Ontmoeting gameten Sex drive Fertilisatie zwangerschap Hasselt, 29 september 2007

What’s in a name? Androgenen (C-19) Testosteron (anabole effecten) Dihydrotestosteron (androgene effecten) Androsteendion (precursor) DHEA (bijnier) Oestrogenen (C-18) Oestradiol (product van de follikel) Oestron (precursor) Oestriol (metaboliet) Progesteron (C-21) Hasselt, 29 september 2007

Algemene kenmerken Afgeleid van cholesterol De rol van StAR (steroidogenic acute regulatory protein) Essentiële enzymatische processen zijn Cholesterol → pregnenolon Pregnenolon → progesteron (3β HSD) Pregnenolon → androgenen (17α hydroxylase) Androgenen → oestrogenen (aromatase) Transport via bindingsglobulines SHBG (testosteron en oestradiol) CBG (progesteron) Signaaltransductie via nucleaire receptoren Effect via lokale mediatoren Hasselt, 29 september 2007

Productieplaatsen Hasselt, 29 september 2007

De relatie theca- en granulosacellen, de perifere circulatie en de follikel Hasselt, 29 september 2007

Het twee-cellen,twee-gonadotropinenmodel Hasselt, 29 september 2007

De pathways Hasselt, 29 september 2007

Oestrogenen Secundaire geslachtskenmerken Sluiten epifysaire schijven Groei endometrium Borstontwikkeling Regulatie LH en FSH secretie Metabole effecten Cerebrale effecten Hasselt, 29 september 2007

Alfa- en Beta receptoren Hasselt, 29 september 2007

Klinische relevantie α en β-receptoren komen in wisselende verhouding voor in de doelorganen 17β-oestradiol spreekt vnl de α-receptor aan die hoofdzakelijk voorkomt in de genitale tractus De β-receptoren komen hoofdzakelijk voort in de extra-genitale doelorganen en worden aangesproken door ‘oestrogeenachtige’ stoffen zoals SERMs, fyto-oestrogenen, xeno-oestrogenen Gedeeltelijke verklaring voor de agonistische en antagonistische werking van SERMs Hasselt, 29 september 2007

Rol van oestrogenen in de cyclus: de genitale tractus Cervix Endometrium Hasselt, 29 september 2007

Klinische relevantie Anti-oestrogeen effect van Clomid op endometrium en cervicale mucus Hyperplasie van het endometrium na langdurige blootstelling aan oestrogenen Postmenstruele spotting wanneer oestrogenen onvoldoende snel hun secretie hernemen bij het begin van de cyclus Hasselt, 29 september 2007

Rol van oestrogenen in de cyclus: de ovaria Groei en selectie van follikels Dominantie van de ovulatoire follikel Hasselt, 29 september 2007

Klinische relevantie Stopzetten follikelgroei wanneer de verhouding androgenen/oestrogenen in het follikelvocht gestoord wordt (cfr PCO-syndroom) Hasselt, 29 september 2007

Rol van oestrogenen in de cyclus: de hypothalamo-hypofysaire as Sturen van de LH/FSH verhouding door differentiële negatieve feedback Ovulatiesignaal door positieve feedback Hasselt, 29 september 2007

Klinische relevantie Dominantie negatieve feedback bij het begin van de cyclus: cycle initiation defect Inhibitie van de follikelgroei door exogene oestrogenen Hasselt, 29 september 2007

Progesteron Precursor van zowel corticosteroïden, androgenen als oestrogenen De progesteronreceptor wordt geïnduceerd door oestrogenen Antagonist van oestrogenen door downregulatie van de oestrogeenreceptor en door metabolisatie van oestradiol in het endometrium (omzetting naar oestron en sulfatering) Hasselt, 29 september 2007

Progesteron: fysiologische rol Omvorming endometrium Regulatie gonadotrofines Uterolyticum Immunologische bescherming Hasselt, 29 september 2007

Klinische relevantie Onderdrukking ovulatiepiek (cfr werkingsmechanisme van OCs, POPs en MAP) Onderdrukking proliferatie endometrium ≠ hemostypticum Preventie premature contracties? Hasselt, 29 september 2007

Androgenen Adrenarche Precursor oestrogenen Huidaanhangsels Spierontwikkeling Seksuele oriëntatie Libido Hasselt, 29 september 2007

Evenwicht androgenen - oestrogenen De pivotale rol van SHBG Androgeen milieu ↓ indien SHBG ↑ Oestrogenen Thyroidhormoon Levercirrhose Androgeenmilieu ↑ indien SHBG ↓ Androgenen Insuline en IGF-I Obesitas Hasselt, 29 september 2007

Paradigma’s van disfunctie: fysiologische situaties Hyperandrogeen klimaat rond de puberteit Relatief hyperandrogeen klimaat onder invloed van : groeihormoon en IGF1 Van PCO-ovaria naar een PCO-syndroom Hyperandrogeen klimaat na de menopause Secretie oestrogenen vermindert sneller dan die van androgenen Laag SHBG en relatief overwicht van androgenen Hasselt, 29 september 2007

Paradigma’s van disfunctie Congenitale bijnierhyperplasie Hasselt, 29 september 2007

Paradigma’s van disfunctie Androgeeninsensitiviteitsyndroom (TFS) Hasselt, 29 september 2007

PCO-syndroom Hasselt, 29 september 2007

Pubertas praecox Augustus 2003 Suzan 5 jaar Emma 7 jr Augustus 2007 Hasselt, 29 september 2007

Het verhaal van Suzan Klinische gegevens (4 jaar) Recidiverend vaginaal bloedverlies Beginnende borstontwikkeling Geen seksuele beharing Abdominale echo: cyste li ovarium 5 cm Lengte 120 cm (P97=112 cm); gewicht 24 kg (P97=20kg) Botleeftijd: 8j10md Hasselt, 29 september 2007

Het verhaal van Suzan Labogegevens LH 0,1 mIU/mL FSH 0,9 mIU/mL PRL 10,5 ng/mL E2 48 pg/mL T < 10ng/dL Adion 13,5 ng/dL DHEAS 15 µg/dL hCG < 0,1 ng/mL Vrij T4 2,8 pg/mL Vrij T3 10,7 pg/mL TSH < 0,020 µU/mL Hasselt, 29 september 2007

Diagnose: Mc Cune Albright Behandeling Strumazol en Elthyrone Arimidex Klinische toestand in augustus 2007 Geen verdere borstontwikkeling Geen vaginaal bloedverlies meer Lengte: 138 cm (= P75); gewicht: 33 kg (= P80) Labo LH 0,11 mIU/mL FSH 3,7 mIU/mL E2 < 12 pg/mL DHEAS 72 µg/dL Hasselt, 29 september 2007

Mc-Cune Albright syndroom Augustus 2007 Augustus 2003 Suzan 5 jaar Emma 7 jr Hasselt, 29 september 2007

Agonisten en antagonisten Progesteron Agonisten: progestativa Antagonisten mifepriston Hasselt, 29 september 2007

Agonisten en antagonisten Oestrogenen Synthetische oestrogenen Fyto-oestrogenen SERM’s Clomifeen Tamoxifen Raloxifin Aromatase inhibitoren Hasselt, 29 september 2007

Agonisten en antagonisten Androgenen Synthetische androgenen Antagonisten Cyproteronacetaat Flutamide Spironolacton 5α-reductase inhibitoren finasteride Hasselt, 29 september 2007

Wanneer welke seksuele steroïdhormonen bepalen? Oestradiol Monitoring ovulatie-inductie en ovariële stimulatie Progesteron Bewijs ovulatoire cyclus Vermoeden ectopische zwangerschap Androgenen Vrij testosteron: diagnose PCO-syndroom DHEAS: syndromen van hyperandrogenisme Hasselt, 29 september 2007