Hormonale farmaca en farmacologie in de gynaecologie M. Dhont UZGent

Indeling hormonale farmaca Steroïdhormonen Natuurlijke hormonen Synthetische hormonen SERMs Antagonisten Eiwithormonen Agonisten Toedieningswijzen en farmacologie Therapeutische doelstelling Substitutie Farmacologisch effect

Klinische implicaties Natuurlijke hormonen vs synthetische hormonen Welk hormoon voor welke indicatie Welke dosis Welke toedieningsroute Inzicht neveneffecten

Fysiologie vs farmacologie Substitutie: Aanvullen of substitueren van een vitaal tekort Voorbeeld: hypogonadisme Farmacologische doeleinden Oestrogenen: menopause Progestativa: behandeling oestrogeendependente aandoeningen Oestroprogestativa: anticonceptie

Farmacologie steroïden Afgeleid van cholesterol Vetoplosbaar Slechte perorale resorptie Biologisch versus farmacologisch effect Genomische en niet-genomische effecten Metabolisatie en conversies Belang van eerstepassage-effect Parenterale vs perorale route

Dosis en biologische response De biologische response op steroïdhormonen wordt bepaald door de beschikbaarheid van receptoren, de associatie- en dissociatiesnelheid, receptor co-regulatoren en transcriptiefactoren Individuele plasmaspiegels hebben weinig voorspellende waarde voor het biologisch effect (cfr effect van een bolustoediening) De systemische effecten en nevenwerkingen worden bepaald door de dosis!

Oestrogenen C-18 steroïd met fenolstructuur in de A-ring en een hydroxylgroep op 17β Conversie tussen oestradiol, oestron (17 HSD) en hun sulfaatesters Afbraak door hydroxylatie van de aromatische A-ring (catecholoestrogenen) en/of door hydroxylatie van C-16 (oestriol) (bijvoorbeeld hypothyreoidie en obesitas) Slechts 2% in vrije vorm (37% aan SHGB en 61% aan albumine)

Fysiologische functie van oestrogenen Secundaire geslachtskenmerken Sluiten epifysaire schijven Groei endometrium Borstontwikkeling Regulatie LH en FSH secretie Metabole effecten Cerebrale effecten

Farmacokinetiek van oestrogenen Metabolisatie vnl in de lever 17 HSD Oestradiol Oestron oestriol Conjugatie en enterohepatische cyclus Hydroxylatie en inactivatie Slechts 5% van de orale dosis is biologisch beschikbaar

Oestrogenen Natuurlijke oestrogenen Synthetische oestrogenen Steroïdale Niet steroïdale

Plasmaspiegels na E2en E1 na inname per os van oestradiolvalerianaat Plasmaspiegels na toediening van Gemicroniseerd E2, intranasaal E2 en EE

Percutaan Subcutaan Intramusculair Plasmaspiegels van oestradiol na toediening van oestradiol onder verschillende vormen Percutaan Subcutaan Intramusculair

Cardiovasculaire en metabole effecten van oestrogenen Skelet: remmen de botresorptie door apoptose van de osteoclasten Stimulatie synthese van transporteiwitten (CBG, TBG, SHBG, Transferrine…) Verhogen bloedstolling (Toename stollingsfactoren en vermindering antitrombine III)

Route van toediening Parenteraal Peroraal Percutaan: gel, pleisters Transnasaal: spray Vaginaal Implant Peroraal Gemicroniseerd oestradiol Oestradiolvaleraat Geconjugeerde oestrogenen

Parenterale vs orale toediening

Oraal vs parenteraal: pro en contra Ongunstige effecten orale toediening Tromboserisico Stijging triglyceriden Stijging CRP Hoger risico galstenen? Gunstige effecten orale toediening Gunstiger ratio HDL/LDL Stijging SHBG minder androgeen overwicht Daling IGF1

Indicaties Natuurlijke oestrogenen Substitutietherapie Primaire hypogonadism Premature menopause Artificiële cyclus Hormonale therapie menopause Ethinyloestradiol Anticonceptie

Contra-indicaties Maligne oestrogeendependente tumoren Benigne oestrogeen dependente aandoeningen Trombofilie Verminderde leverfunctie

Ethinyloestradiol Het krachtigste oestrogeen Wordt minder snel gemetaboliseerd dan oestradiol zowel ter hoogte van de lever (geen oxydatie van de 17β-hydroxygroep) als ter hoogte van het endometrium (geen effect van het 17β-hydroxysteroiddehydrogenase) Biologische beschikbaarheid na perorale inname is 40% (vs 5% voor gemicroniseerd oestradiol of oestradiolesters)

Biopotentie van oestrogenen Hot flushes FSH HDL SHBG CBG Oestradiol 100 Oestriol 30 20 10 Ethinyloestradiol 12000 40000 50000 60000

Individuele variaties in plasmaspiegels na eenmalige inname per os van EE

Oestriol Eindproduct van de metabolisatie van E2 en E1 Snellere dissociatie van de receptor (6h vs 24 h) Peroraal Extensieve conjugatie en snelle eliminatie Effect maaltijd op de recirculatie van oestriolconjugaten Vaginaal 10 tot 20 maal hogere serumconcentraties vaginaal vs oraal Lage dosis 1 à 2/week even effectief als dagelijks orale dosis van 1 à 2 mg/dag

Progesteron: fysiologie C-21 steroïd gekenmerkt door een 3-ketogroep Moedermolecule voor androgenen en oestrogenen Nidatie en zwangerschap zijn de relevante fysiologische functies Effect progesteron afhankelijk oestrogenen De progesteronreceptor wordt geïnduceerd door oestrogenen Progesteron is een oestrogeenantagonist thv het endometrium door Onderdrukking van de oestrogeenreceptor Activatie van het 17β-HSD (omzetting oestradiol > oestron) en sulfotransferase (oestron > oestronsulfaat) Anti-androgeen effect door competitieve inhibitie met het 5α-reductase thv de huid De metabolieten 5α en 5β pregnanolon hebben een sedatieve werking door binding met de GABA receptor

Progestativa: farmacologie Isomeer van progesteron Retroprogesteron Afgeleiden van 17α- hydroxydroxyprogesteron MPA, Megestrol Afgeleiden van testosteron Norethisteron (1e generatie) Norgestrel (2e generatie) Desogestrel, gestodeen, norgestimaat Afgeleiden van spironolactone Drospirenone Cyproteronacetaat Androcur Tibolon Livial Norethisteron

Metabolism of tibolone

Receptor profile of tibolone and its metabolites ER PR AR Tibolone +/- +/- +/- 3a-OH-tibolone + - - 3b-OH-tibolone + - - D4 -isomer - + +

Progesteron en progestativa Substitutie: luteale supplementatie, zwangerschap Vaginaal progesteron Retroprogesteron Parenteraal hydroxyprogesteron Farmacologisch: progestativa vlg indicatie

Progesteron: therapeutische indicaties Natuurlijk progesteron Substitutie en/of ondersteuning luteale functie Preventie preterme contracties Menopauze in combinatie met oestrogenen Progestativa Anticonceptie Combinatiepil POP IUD Behandeling oestrogeendependente aandoeningen

Progestativa: een spectrum van biologische niet-progestatieve activiteiten Oestrogeeneffect: NETA en Tibolon Androgene activiteit: NETA, Tibolon, LNG, Anti-androgene activiteit: Cyproteronacetaat, Chloormadinone, drospirenone, dienogest Antimineralocorticoïd activiteit: drospirenone, gestodeen

Keuze progestativa Anticonceptie: eerste, tweede en derdegeneratie progestativa Hyperandrogenisme: progestativa met antiandrogeen effect Oestrogeendependente aandoeningen Progestativa van de eerste of tweede generatie, nomegestrol, retroprogesteron

Tweede versus derdegeneratie progestativa Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Lancet. 1995 Dec 16;346(8990):1593-6. Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Büller HR, Vandenbroucke JP. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components. Lancet. 1995 Dec 16;346(8990):1589-93. Jick H, Jick SS, Gurewich V, Myers MW, Vasilakis C.       more options Author(s): BLOEMENKAMP KWM, ROSENDAAL FR, HELMERHORST FM, BULLER HR, VANDENBROUCKE JP Source: LANCET    Volume: 346    Issue: 8990    Pages: 1593-1596    Published: 1995  

UK "pill scare" led to abortion increase. Lancet. 1996 Apr 20;347(9008):1109.