Prof. Dr. Saskia Middeldorp Drs. Suzanne M. Bleker Highlow studie Laag-moleculair-gewichts heparine ter preventie van recidief trombose tijdens de zwangerschap en postpartum Een ‘randomised controlled trial’ met twee doseringen Prof. Dr. Saskia Middeldorp Drs. Suzanne M. Bleker

Suzanne Bleker MD, PhD Student Research contracts: - Consulting: Employment in industry: Stockholder of a healthcare company: Owner of a healthcare company: Other:

Voorgeschiedenis van trombose Risico op zwangerschaps-gerelateerd recidief 2-10% zonder profylaxe Laag risico bij vrouwen met eerste VTE uitgelokt door ‘major risk factor’ Ter reminder: trombose risico bij gezonde zwangeren = 0,1 – 0,2% Bates S, Chest, 2012 (ACCP guideline) Pabinger I, J Thromb Haemost, 2005 De Stefano V, Br J Haematol, 2006

Wanneer indicatie voor trombose profylaxe ante- en postpartum? Trombose in voorgeschiedenis onder één van volgende omstandigheden: Idiopathisch Hormoon-gerelateerd OAC / Oestrogenen / Progestagenen Tijdens zwangerschap / Postpartum In aanwezigheid van ‘minor risk factor’ Klein trauma / Lange (vlieg-/bus-) reis Recidiverende VTEs

Welke dosering trombose profylaxe? Ondanks profylaxe tot 5-6% recidief Geen studies die verschillende doseringen direct hebben vergeleken ACCP richtlijn suggereert profylactische of intermediaire dosis LMWH (graad 2C) Tooher et al. Cochrane Database Syst Rev, 2010 Roeters van Lennep JE, J Thromb Haemost, 2011 Lindqvist PG, Acta Obstet Gynecol Scand, 2011 Bates S, Chest, 2012 (ACCP guideline)

De Highlow studie Doel Onderzoeken van de effectiviteit en veiligheid van een intermediaire versus een lage dosis LMWH bij zwangeren met VTE in de voorgeschiedenis en een indicatie voor trombose profylaxe ante- en postpartum

Hypothese Intermediaire dosis LMWH is beter in voorkomen van recidief VTE dan een lage dosis LMWH, met een acceptabel veiligheidsprofiel Studie opzet Internationale multicenter RCT N = 1000

Uitkomstmaten - effectiviteit Recidief diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (LE) tijdens zwangerschap en tot 6 weken / 3 maanden postpartum Uitkomstmaten – veiligheid Bloedingen Bijwerkingen LMWH Mortaliteit Congenitale afwijkingen

LMWH doseringen Nadroparine 9500 IE anti-XA/mL Vaste lage dosis Intermediaire dosis Gewicht (kg) IE 9500IE/mL spuitjes 9500IE/ml spuitjes <100 2850 0.3 < 50 3800 0.4 50 tot < 70 5700 0.6 ≥ 100 70 tot < 100 7600 0.8 9500 1.0

Inclusiecriteria Leeftijd ≥ 18 jaar Positieve (urine) zwangerschapstest, ≤ 14 weken sinds eerste dag laatste menstruatie Objectief bevestigde VTE in de voorgeschiedenis met indicatie voor trombose profylaxe ante- en postpartum

Exclusiecriteria Eerdere VTE in aanwezigheid van ‘major risk factor’ NB: Alleen exclusiecriterium als dit de enige risicofactor was ten tijde van VTE Indicatie therapeutische antistolling Informed consent niet mogelijk Contraindicatie voor LMWH

6 weken postpartum (staken LMWH) Studie opzet Open label 3 maanden postpartum Bevalling Positieve zwangerschaps- test Intermediaire dosis LMWH ® 2 weken na start 20 weken zwanger ± 2 30 weken zwanger ± 2 1 week postpartum 6 weken postpartum (staken LMWH) Follow-up: ≤ 14 weken zwangerschap Lage dosis LMWH

Stand van zaken 45 patiënten geïncludeerd sinds april 2013 27 deelnemende centra in Nederland * 12 centra actief Opzet via verloskundig consortium Opzet studie in buitenlandse centra

Deelnemende ziekenhuizen AMC Haga Rijnstate Amphia Jeroen Bosch SLAZ Atrium MC KG Slingeland Bronovo LUMC St Radboud Canisius Martini TweeSteden Deventer Máxima MC UMCG Diakonessen MUMC UMCU Erasmus MC OLVG VUMC Gelre RdGG WZA

www.highlowstudie.nl ? info@highlowstudie.nl s.m.bleker@amc.uva.nl