TumoriGENESIS or EVOLUTION? Oneindig replicatieverm ogen Weefsel invasie & metastase Ongevoelig voor anti-groei signalen Niet afhankelijk van groei signalen Apoptose ontwijken Angiogenes e

Evolutie volgens Darwin (1) 1.Variatie Individuen van populaties vertonen kleine verschillen. Een deel van die verschillen is erfelijk. 2.Overcapaciteit Er worden meer nakomelingen geboren dan er voor de vervanging van de ouders nodig zijn. Populaties die zich ongehinderd kunnen vermenigvuldigen nemen als een meetkundige reeks in omvang toe. 3. Constantie In werkelijkheid blijft het aantal individuen binnen een populatie meestal vrijwel constant.

Evolutie volgens Darwin (2) De conclusies van Darwin Er is een strijd om het bestaan  struggle for life De best aangepaste individuen overleven  survival of the fittest  Natuurlijke selectie –Variatie –Erfelijkheid –Fitness, reproductie, overleving

Basisprincipes evolutie Evolutie van soorten Evolutie van een tumor Variatie binnen de populatie Overcapaciteit Struggle for life Survival of the fittest Natuurlijke selectie

Basisprincipes evolutie Evolutie van organismen Evolutie van een tumor Variatie binnen de populatie Variatie in vachtkleur bij hazen OvercapaciteitEen paar hazen zou bij ongestoorde uitbreiding in enkele jaren een miljoen afstammelingen hebben Struggle for lifeBeperkte voorraden voedsel, veilige plekken, aanwezigheid predatoren Survival of the fittestIn omgeving met veel sneeuw vallen lichtere hazen minder op Natuurlijke selectieLeidend tot hazen met een witte vacht in poolstreken (en relatief achteruitgaan van donkere hazen)

Basisprincipes evolutie Evolutie van organismen Evolutie van een tumor Variatie binnen de populatie Variatie in vachtkleur bij hazen Heterogene populatie van cellen binnen een tumor OvercapaciteitEen paar hazen zou bij ongestoorde uitbreiding in enkele jaren een miljoen afstammelingen hebben Cellen zouden zich ongeremd delen als ze niet ‘in toom gehouden’ zouden worden Struggle for lifeBeperkte voorraden voedsel, veilige plekken, aanwezigheid predatoren Tekorten aan zuurstof en voedingsstoffen, aanwezigheid groeiremmende signalen, apoptose Survival of the fittestIn omgeving met veel sneeuw vallen lichtere hazen minder op Alleen die tumoren groeien waarin cellen in staat zijn bloedvatvorming te stimuleren Natuurlijke selectieLeidend tot hazen met een witte vacht in poolstreken (en relatief achteruitgaan van donkere hazen) Leidend tot enkele tumoren die groter worden (en veel tumoren die klein blijven of verdwijnen)

The Hallmarks of Cancer Hanahan and Weinberg, Cell 2000 Oneindig replicatievermogen Weefsel invasie & metastase Ongevoelig voor anti-groei signalen Niet afhankelijk van groei signalen Apoptose ontwijken Angiogenese

Ontwikkeling van een tumor Clonale expansie

Survival en fitnessEvolutie van organismen Evolutie van een tumor Beter overleven individu Relatief grotere reproductie Effectiever in concurrentie soortgenoten

Survival en fitnessEvolutie van soortenEvolutie van een tumor Beter overleven individuBeter ontwijken van predatoren (bijv.door haas met schutkleur) Ontwijken apoptose Angiogenese Resistentie Relatief grotere reproductie Meer nakomelingen door betere bescherming van het nest of selectie van sterke partner Oneindige celdeling Effectiever in concurrentie soortgenoten Effectiever in voedsel verkrijgen (bijv. vorm snavels Darwinvinken) Invasie Uitzaaiing Ongevoelig voor anti- groei signalen Niet afhankelijk van groei signalen

Schijnbare paradox Mutaties zijn zeldzaam en toch komen ze veel voor!

Mutaties zijn zeldzaam op molecuulniveau DNA polymerase onderscheidt –goede (A-T en G-C) –foute baseparing Op basis hiervan treedt elke (1x10 4 ) basen een mutatie op Door proofreading 1000x minder mutaties DNA reparatie mechanisme nog eens 100x accurater Wat is dus de kans op een mutatie per basepaar?

Elke cel in het menselijk lichaam bevat 6x10 9 basen Hoeveel mutaties zijn dan gemiddeld per celdeling opgetreden? Mutaties zijn niet zeldzaam op celniveau

Een menselijk lichaam telt ongeveer 1x10 14 cellen Stel dat 0,01% daarvan deelt; in hoeveel cellen is dan een mutatie opgetreden? Hoe valt dan te verklaren dat niet iedereen kanker krijgt??? Mutaties zijn algemeen op organismeniveau

Waarom heeft niet iedereen kanker? 1.Niet alle mutaties hebben een effect Puntmutatie –Missense  ander aminozuur (GTT  GCT, valine  alanine) –Nonsense  stopcodon (TAC  TAA, tyrosine  stop) –Silent  zelfde aminozuur (CCT  CCG, proline) Insertie/deletie –1 of 2 basen meer of minder  frameshift –3 basen meer of minder  1 aminozuur meer of minder

2. Veel mutaties leiden niet tot activering van een oncogen of inactivering van een tumor suppressor 1 a 2 % van het DNA codeert voor een eiwit (de rest wordt niet in eiwit vertaald maar wel vaak in RNA, of het betreft introns in een gen) Niet alle genen komen in alle lichaamscellen tot expressie (bv. HER2 specifiek voor borstcellen) Van een tumorsuppressor moeten beide allelen gemuteerd zijn wil het suppressor effect wegvallen Waarom heeft niet iedereen kanker?

3. De meeste mutaties leiden tot de dood van de cel! DNA replicatie defect Defect in chromosoom separatie Aneuploidy Tekort aan zuurstof/nutrienten Waarom heeft niet iedereen kanker?

"The Clonal Evolution of Tumor Cell Populations" Peter Nowell, Science 194: 23-28, 1976 It is proposed that most neoplasms arise from a single cell of origin, and tumor progression results from acquired genetic variability within the original clone allowing sequential selection of more aggressive sublines. Tumor cell populations are apparently more genetically unstable than normal cells, perhaps from activation of specific gene loci in the neoplasm, continued presence of carcinogen, or even nutritional deficiencies within the tumor. The acquired genetic instability and associated selection process, most readily recognized cytogenetically, results in advanced human malignancies being highly individual karyotypically and biologically. Hence, each patient's cancer may require individual specific therapy, and even this may be thwarted by emergence of a genetically variant subline resistant to the treatment. More research should be directed toward understanding and controlling the evolutionary process in tumors before it reaches the late stage usually seen in clinical cancer.

"The Clonal Evolution of Tumor Cell Populations" Peter Nowell, Science 194: 23-28, 1976 It is proposed that most neoplasms arise from a single cell of origin, and tumor progression results from acquired genetic variability within the original clone allowing sequential selection of more aggressive sublines. Tumor cell populations are apparently more genetically unstable than normal cells, perhaps from activation of specific gene loci in the neoplasm, continued presence of carcinogen, or even nutritional deficiencies within the tumor. The acquired genetic instability and associated selection process, most readily recognized cytogenetically, results in advanced human malignancies being highly individual karyotypically and biologically. Hence, each patient's cancer may require individual specific therapy, and even this may be thwarted by emergence of a genetically variant subline resistant to the treatment. More research should be directed toward understanding and controlling the evolutionary process in tumors before it reaches the late stage usually seen in clinical cancer.

Evolutie van een tumor

TP53/BAX p53 transcriptie factor (tumorsupressor) ´guardian of the genome´ - activeert DNA reparatie mechanismen - kan cel cyclus stopzetten - kan apoptosis initieren

Mutaties en nieuwe eigenschappen Evolutie van soortenEvolutie van een tumor Oorzaken van variatieMutatie + recombinatie Factoren die mutatie/variatie tegengaan Reparatie mechanismen Selectie Ontstaan nieuwe eigenschappen Metabolisme van nieuwe voedingsstof Vleugels Ophoping van mutaties/clonale expansie Elke tussenstap op weg naar een nieuwe eigenschap moet voordeel opleveren Convergente evolutieOog bij gewervelden en inktvissen, stroomlijn bij haaien en dolfijnen door gelijke selectiedruk

Mutaties en nieuwe eigenschappen Evolutie van soortenEvolutie van een tumor Oorzaken van variatieMutatie + recombinatie/ gesl.voortplanting Mutatie Factoren die mutatie/variatie tegengaan Reparatie mechanismen Selectie Reparatie mechanismen Apoptose Imm.afweer Ontstaan nieuwe eigenschappen Metabolisme van nieuwe voedingsstof Vleugels 6 supereigenschappen (‘Hallmarks’) Chemoresistentie Ophoping van mutaties/clonale expansie Elke tussenstap op weg naar een nieuwe eigenschap moet voordeel opleveren. 5 – 7 mutaties nodig, vaak in een bepaalde volgorde Convergente evolutieOog bij gewervelden en inktvissen, stroomlijn bij haaien en dolfijnen door gelijke selectiedruk Elke tumor is via andere mutaties tot vergelijkbare eigenschappen gekomen door gelijke selectiedruk.