Pathofysiologische mechanismen in de relatie tussen stress en hart- en vaatziekten van autonoom zenuwstelsel tot immuunsysteem Center of Research on Psychology in Somatic diseases Nina Kupper (PhD)

Deze presentatie De definitie van stress en de fysiologische stress reactie Mechanismen: Acute stress Episodische distress (depressie) Chronische distress (Type D) Een blik naar de toekomst

Over de definitie van stress Gebeurtenis (stressor) of reactie (stress response) –Stress is de respons die door een stressor wordt veroorzaakt. –Stressor – extern (omgeving, bijv. werk, huwelijk, life events) – intern (bijv. emoties, gevoelens, gedachten) Negatieve gevoelswaarde = distress Acute versus chronische stress Distressed personality (Type D) Depressie Angst Post-traumatische stress

Acute stress reactie Glaser & Kiecolt-Glaser. Nature Reviews Immunology 2005;5: Elenkov & Chrousos. Neuroimmunomodulation 2006;13: Hypothalamus – CRH Hypofyse (pituitary) – ACTH Bijnier (adrenal) - cortisol - - Sympathische zenuwstelsel Medulla (adrenal) – NE, E Parasympathische zenuwstelsel Verhoogde cardiac output Verhoogde hartslag - + Vasocontrictie (behalve in spieren) -Th1/proinflamm HPA SAM ANS Immuun Th2 shift

FYSIOLOGISCHE VERANDERINGEN IN CHRONISCHE STRESS Chronische stress kan leiden tot HPA hyperactiviteit Cytokines worden ongevoelig voor glucocorticoïden: verhoogde inflammatie –Dit is ook wat we zien in depressie en Type D persoonlijkheid Acute versus chronische stress Stress = adaptief, streven naar allostase Chronische stress → ‘allostatic load’ : kan leiden tot uitputting van systemen Stress mediatoren (catecholamines, cortisol) krijgen negatief effect McEwen. Neuropsychopharmacology 2000;22:108-24

Gedragsmechanismen Roken en alcohol Fysieke inactiviteit Rapportage en naleving Biologische mechanismen Ontregeling autonome zenuwstelsel Immuun factoren Functioneren bloedplaatjes HPA-as hyperactiviteit Oxidatieve stress Hartziekten Genen Stress/Distress Acuut: acute stress Episodisch: depressie, angst Chronisch: werkstress, Type D persoonlijkheid, hostiliteit Psychosomatisch model

1 Hassan et al. Arch Intern Med 2008;168: Strike & Steptoe A. Eur Heart J 2003;24: Nuclear perfusion images on the short axis (A) and horizontal long axis (B) 1 Mental stress Resting Mental stress Resting Acute stress: Mental stress-induced myocardial ischemia Onafhankelijke voorspeller van slechte prognose 2 Stress Myocardiale ischemie Prognose - MI - Mortaliteit

Depressie - een voorbeeld van episodische stress Depressie –episodes van depressieve stemming, geïrriteerdheid, geen plezier beleven aan dingen, schuldgevoelens, gevoel van waardeloosheid (cognitieve symptomen) –verstoorde slaap, verminderde eetlust, weinig energie, slecht kunnen concentreren (somatische symptomen) “Post-MI depression” –50% eerdere depressieve episode(s) pre-MI= niet-incidentele depressie –50% depressie = reactie op MI = incidentele depressie

Depressie en prognose na MI/ACS No depression (reference in adjusted analysis) Incident depression OR = 1.76 (1.06–2.93) Non-incident depression OR = 1.39 (0.74–2.61) de Jonge P et al. J Am Coll Cardiol 2006;48: Grace et al. Am J Cardiol. 2005;96: Depression (adjusted analysis) OR = 1.53 ( )

Depressie & progressie van HVZ: Biologische mechanismen Biologisch gaat depressie gepaard met: HPA as ontregeling  chronisch verhoogd cortisol (baseline en reactiviteit);  immuun activatie; Autonoom zenuwstelsel dysbalans  verhoogde SAM activiteit - meer NE;  verlaagde vagale tonus - verlaagde HF HRV; Thrombogenese verandering  verhoogde aggregeerbaarheid van bloedplaatjes;

Cortisol als verklaringsmechanisme Gezonde mannen, gem. 51 jaar oud Clustering van risicofactoren Hechte relatie tussen HPA dysfunctie en HVZ risico factoren HPA dysfunctie is een belangrijke factor voor het ontstaan van cardiovasculaire ziekte Rosmond & Björntorp. J Intern Med 2000;247: mannen met goede HPA functie mannen met slechte HPA functie

ANS als verklaringsmechanisme DepressiefNiet-depressiefp lnVLF6.36.6<.001 lnLF lnHF Carney et al., Circulation 2001;104: Carney et al., Arch Intern Med. 2005;165(13): De Jonge et al., Psychosom Med 2007;69(8): ENRICHD Alle frequenties in hartslagvariabiliteit waren lager in depressieve MI patiënten Heart & Soul study N=863 ~ HRV maten waren significant gerelateerd aan somatische symptomen, maar niet aan de cognitieve symptomen van depressie. Adjusted analysis: NS In ENRICHD database was VLF mediator in relatie depressie ~ mortaliteit, echter geen (duidelijke) ANS component… Andere componenten zijn niet getest (a priori keuze)

Bloedplaatjes als verklaringsmechanisme Depressie: bloedplaatjes hebben verstoord serotonine metabolisme Verstoord serotonine metabolisme Degranulatie Trombose Trigger Nemeroff & Musselman. Am Heart J 2000;140:S57-S62. Chrapko et al., Biol Psychiatry 2004;56: Depressie: Verlaagde nitric oxide synthase (NOS) activiteit en minder plasma NO Aggregeerbaarheid van bloedplaatjes Coronaire vasoconstrictie

Type D persoonlijkheid, een voorbeeld van chronische stress Prevalentie –Normale populatie: % –Patiënten met HVZ: 26-53% Construct –Negatieve affectiviteit De neiging negatieve emoties te ervaren –Sociale inhibitie De neiging gevoelens te onderdrukken en niet te uiten in sociale interactie, uit angst voor afwijzing van anderen Denollet. Psychosom Med 2005; 67:89-97 Denollet, Pedersen et al. Eur Heart J 2006;27:171-7 Aanwezigheid van zowel NA als SI bepalend voor ongunstige effecten op prognose (PCI patiënten van de RESEARCH Registry) Down in the dumps Feeling blue Angry Worried Bad mood Unhappy Type D Type D ? No!! I do not want to share my emotions with others…

Type D en mortaliteit 0% 2% 4% 6% Non-Type D Type D 0 m3 m 6 m9 months Cumulative proportion at risk (%) HR = 5.31 * [CI ] p =.002 Death/MI 5 year FU 6/206 23/85 15/218 p<.0001 Death 6-10 year FU 16/86 ACS/MI Denollet et al. Circulation 2000;102:630-5; Pedersen & Denollet. Curr Cardiol Rev 2006;2:205-13; Pedersen et al. J Am Coll Cardiol 2004;44: Post-PCI De hartpatiënt met Type D persoonlijkheid heeft keer zoveel kans om te overlijden of een MACE te krijgen dan de hartpatiënt zonder Type D OR=8.9

Cortisol als verklaringsmechanisme Waking cortisol (nmol/l)CAR (nmol/l) [mean (S.D.)]p *[mean (S.D.)] p * Type-D personality Absent (n=43) 13.8 (9.3) (9.4).007 Present (n=23) 12.4 (7.4) 10.7 (10.3) *p based on log-transformed data Whitehead, Steptoe et al. J Psychosom Res 2007;62: Patiënten met ACS, gemeten binnen 5 dagen na opname CAR = cortisol awakening response CAR bleek significant hoger in patiënten met Type D persoonlijkheid, onafhankelijk van depressie en vermoeidheid

Oxidatieve stress als verklaringsmechanisme Chronisch hartfalen patiënten (n = 110) XO = producent van oxidanten, verhoogde expressie in hartfalen, XO remming leidt tot betere contractiliteit HSP70 = celbescherming; wordt geactiveerd in reactie op hypoxia, alhoewel beschermend na MI, daalt HSP70 in CHF, verminderde contractiliteit XO/HSP70 ratio hoger in Type D p<.03 onafhankelijk van etiologie en covariaten Verschillen tussen Type D en non-Type D in XO afhankelijk van etiologie: interactie Effect van Type D op HSP70 meest duidelijk in CHF met non-ischemische etiologie Discussie: HSP70 reguleert (↓) TNF-α expressie; TNF-α onderdrukt contractiliteit (↑ NO); progressie HF Kupper et al. under review

Inflammatie als verklaringsmechanisme Low Risk KD Type D 0.16 * 0.05 * * * Low Risk KD Type D p=.005p=.009 TNF-  sTNFR1sTNFR2 Verscheidene studies relateren Type D met verhoogde cytokine niveaus en een verstoorde cytokine balans, onafhankelijk van bijv. ziekte ernst en nierdysfunctie Denollet et al. Brain Behav & Immun 2003;17:304-9 Denollet, ….., & Kupper. Am J Cardiol. In press

Toekomstig onderzoek: wat willen we? Preventie –Is Type D persoonlijkheid een predisponerende factor voor hart- en vaatziekten? –Kan met de behandeling van stress en distress de prognose van hart- en vaatziekten positief beïnvloed worden? Mechanismen –Meer, en grootschalig onderzoek –Testen van mediërende rol van biologische factoren –Kandidaatgenen, RNA expressie, interactie tussen stress gerelateerde factoren (netwerken)

Toekomstig onderzoek: wat hebben we nodig? Goede aio’s (ook arts-assistenten) Goede samenwerkingsverbanden met cardiologen en laboratoria Funding (NHS, NWO, ZonMW, …)

Take home message Anno 2008 is het duidelijk dat psychologische stress schadelijk is voor hart en vaten en dat er vele kandidaat mechanismen zijn Echter, het onderzoek naar biologische mediatoren (netwerken) van psychologische stress en HVZ prognose staat nog in kinderschoenen Interdisciplinaire aanpak cardiologen en psychologen gewenst 1999

CoRPS – Center of Research on Psychology in Somatic diseases Universiteit van Tilburg cardiopsychologie Johan Denollet Susanne Pedersen Peter de Jonge Ivan Nyklicek Frans Pouwer Liesje Martens Paula Mommersteeg Viola Spek Angelique Schiffer Krista van den Broek Kim Smolderen Aline Pelle Robert Smith Tweesteden ziekenhuis cardiologie Jos Widdershoven Wilbert Aarnoudse Herman Broers Eric Hendriks Erik Tesselaar José Simons St. Elisabeth ziekenhuis cardiologie Paul Melman Balasz Szabo Clin Chem Haemat Lab Chris Ramakers Henneke Versteeg Hester Duivis Annelieke Roest Erla Svansdottir