Onderwijs aios 17 januari 2013 Mattees van Dijk kaderhuisarts diabetes

Programma donderdag 2 mei 2013 Praktijkopdrachten Casuïstiekbespreking insuline, complexe patient Supervisie POH Organisatie chronische zorg Insulinetherapie Nieuwe middelen bij DM2 NHG Standaard DM2 2013

Insulinetherapie, hoe ? Volg methodiek Protocol Start op tijd dan heb je de tijd Doe het voorzichtig Insulinetherapie is leuk: maatwerk

Literatuur: NHG-standaard DM type 2 (2013) NDF Zorgstandaard Insulinetherapie in de 1e lijn, Stichting Langerhans Regionaal diabetes protocol Stichting KOEL http://www.eerstelijnsprotocollen.nl

Casus dhr. Max Dhr. S., Leeftijd 63 jr, BMI 28,5 Diabetes sinds: 2005 OAD: metformine 2 dd 1000 mg tolbutamide 2 dd 500 mg HbA1c: 67 mmol/mol (8,3%), nGlu: 8,7 mmol/l RR: 138/84 mm Hg, eGFR 74 ml/min Overige medicatie: codiovan 160/12,5, simvastatine 1 dd 20 mg Wat is het vervolgbeleid ? Het gaat er hier om dat vlg onderzoek in Zwolle (Goddijn) en Apeldoorn (Gorter) zo´n patient door het educatief effect van zelfcontrole voorlopig vaak niet eens op insuline over hoeft, ze gaan de pillen slikken etc…. 40% hoeft door educatief effect niet binnen 1 jaar over op insuline. het beste antwoord is 1; ophogen van metformine van 2 naar 3dd 850 mg geeft betrekkelijk weinig effect; als je de dosis-respons curves bekijkt in de literatuur neemt het effect af bij ophogen van 1 naar2 naar 3 tabl metformine: het is een halve parabool curve. De clou van deze dia is te zeggen : antwoord 4 is zeker niet fout, echter het beste is in deze fase over te gaan naar zelfcontrole; vlg. de studie van Goddiijn en ook Kees Gorter,  is bewezen dat zelfcontrole bij (vrijwel) uitbehandeling met orale middelen ervoor zorgt dat alsnog door deze zelfcontrole 40% niet op insuline hoeft: Overigens is dat vaak geen afstel maar uitstel! 

Vervolgbeleid dhr. Max Ophogen metformine Ophogen SU-derivaat Starten zelfcontrole Starten 1 maal daags insulineregime Toevoegen DPP4-remmer

Casus dhr. Pieterse Dhr. P., Leeftijd 57 jaar BMI 29,8 Diabetes sinds: 2007 OAD: metformine 2 dd 1000 mg glimeride 1 dd 4 mg HbA1c: 58 mmol/mol, nGlu: 7,4 mmol/l RR: 142/94 mm Hg, eGFR > 90 ml/min Overige medicatie: enalapril 1 dd 10 mg, simvastatine 1 dd 40 mg Problemen: beweegt weinig……………. Wat is de volgende stap in de behandeling ? Welke acties moeten daartoe ondernomen worden ? Achtergrond van deze casus is interactief te vragen: wat moet er gedaan/geregeld worden?

Indicatie insulinetherapie HbA1c > 53 mmol/mol bij maximale orale therapie Soms onmiddelijke start, wanneer ? Patient moet in staat zijn om voorlichting te begrijpen en instructies uit te voeren Leeftijd HbA1c < 70 jaar 53 mmol/mol 70 – 80 jaar 58 mmol/mol > 80 jaar 64 mmol/mol

Fasen instellen op insuline Voorbereidingsfase Instelfase Stabiele / controlefase

Voorbereidingsfase: randvoorwaarden Huisarts indiceert, delegeert en superviseert Huisarts is algeheel eindverantwoordelijk Praktijkondersteuner geeft educatie, instrueert de patiënt, doet periodieke controles en past zonodig de insulinedosering aan Samenwerking met diëtist, internist en onafhankelijke diabetesverpleegkundige Afspraken omtrent de 24-uurs bereikbaarheid De huisarts moet kennis van insulinetherapie hebben door het gevolgd hebben van een basiscursus insulinetherapie in de 1e lijn. In een samenwerkingsverband moet minimaal een van de huisartsen kennis hebben van insulinetherapie. Bij afwezigheid moet de waarneming door competente collega geborgd zijn. De POH moet aanvullende kennis hebben op gebied van insulinetherapie door het gevolgd hebben van een basiscursus insulinetherapie in de 1e lijn.

Stappen na indicatiestelling: voorbereidingsfase Huisarts verwijst naar POH voor: Educatie insulinetherapie Impact insulinetherapie Aanleren zelfcontrole Aanleren penspuitinstructie Verwijzing dietetiek Eventueel funduscontrole

Educatie zelfcontrole

Doel zelfcontrole: Vergroten van het inzicht van de patient in het verloop en de aard van het ziektebeeld Maakt ambulante instelling op insuline mogelijk Inzicht in bloedglucoseverloop Zelfmanagement Motivatie Mogelijkheid tot zelfregulatie (dreigende) hypo’s en hypers kunnen sneller onderkend worden

Glucose dagcurve Is bepalend voor de keuze van het insulineschema en de keuze van de insuline (insulineprofielen) Maakt aanpassen van insulinetherapie op maat mogelijk N NO VM NM VA NA VS O M A S

Welke soorten dagcurves 4 -punts preprandiale dagcurve: voor alle maaltijden en voor het slapen. 4-(5) punts postprandiale dagcurve: nuchter, 1,5-2 uur na de maaltijden (en voor het slapen). 7-punts dagcurve: voor alle maaltijden, na alle maaltijden, voor het slapen gaan.   Streefwaarden dagcurves: Nuchter: 4 – 7 mmol/l Preprandiaal: 4 - 7 mmol/l Postprandiaal: 4 – 9 mmol/l Voor slapen: 8 – 10 mmol/l

Wanneer welke dagcurve ? Voor de instelling op insulinetherapie: 2 maal een 7-punts dagcurve om het startschema te bepalen. In de instelfase: 2 maal per week een pre- of postprandiale 4(-5) puntscurves afhankelijk van het insulineregime. In de stabiele fase: 1 maal per 2-4 weken een pre- of postprandiale 4(-5) puntscurves afhankelijk van het insulineregime. In de instelfase zo nodig 7-puntscurves. 

7-puntscurve geeft inzicht NO VM NM VA NA VS O M A S 8.2 8.8 6.6 8.0 7.9 8.1 8.6

7-puntscurve geeft inzicht NO VM NM VA NA VS O M A S 8.2 9.2 8.8 10.1 6.6 8.5 8.0 12.4 7.9 15.4 8.1 13.7 8.6

Dagcurves en insulineregime 1 dd insulineregime middellangwerkend NPH-insuline of analoog langwerkend 4-puntscurve preprandiaal 2 dd insulineregime humane mix-insuline analoge mix-insuline 4-5 puntscurve postprandiaal 4 dd insulineregime humaan kortwerkend insuline analoog snelwerkend insuline

Modificaties aan insuline Verlengde werking door: (Binding aan zink) Binding aan NPH Vorming van micro-neerslagen subcutaan (Glargine) Binding aan albumine subcutaan en in het bloed (Detemir) Versnelde werking door: Vorming mono-/dimeer subcutaan

Insulineprofielen Hours Rapid (Lispro, Aspart, Glulisine) Short (Regular) Insulin level Intermediate (NPH) Diagrammatic representation of the approximate pharmacokinetic properties of various insulin formulations. Long (Detemir) Long (Glargine) Hours 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Hours after injection

Eenmaal daags insulineregime: NPH voor de nacht Continueer metformine en SU-derivaten Staak andere orale bloedglucoseverlagende medicatie Start met 10E NPH-insuline in de avond/voor het slapen Pas dosering aan met 2-4 E per keer op basis van (herhaald) gemeten nuchter bloedglucose, maximaal 2 keer per week Streefwaarden bereikt Controleer volgens protocol Nachtelijke hypo’s ondanks aanpassing voeding en/of insulinedosering Streefwaarden niet (meer) bereikt → ga over op 2 of 4dd insulineregime Schakel over op langwerkend insulineanaloog

Eenmaal daags NPH-insuline voor de nacht 2x per week een 4 punts preprandiale dagcurve Verhogen van insulinedosering met 2-4 eenheden 1 keer per week maximaal 2 keer per week bij nuchter glucose 7-10 mmol/l verhoog met 2E bij nuchter glucose >10 mmol/l verhoog met 4E ( indien nuchtere glucose <15 mmol/l en totaal <20E insuline dan maar met 2E) Verhoging insulinedosering gebeurt stapsgewijs (hypo tegengaan, vertrouwen winnen, niet op 1 nuchtere glucose waarde insuline verhogen)

Eenmaal daags NPH-insuline voor de nacht Bloedglucose voor de nacht > 8.0 mmol/l is bij verdenking op nachtelijke hypoglycaemien, normaal 6 – 8 mmol/l. Als toediening van NPH-insuline voor slapen of in de avond niet haalbaar is (bijv. bij toediening door derden) dan starten met langwerkend analoog op vast tijdstip naar keuze. Overweeg over te gaan op meermaal daags insulineschema, indien insulinebehoefte meer dan 40-50E per dag bedraagt.

Casus mw. Terlinden Mw. T., Leeftijd 58 jaar, BMI 25 Diabetes sinds: 2006 OAD: metformine 3 dd 850 mg tolbutamide 2 dd 500 mg HbA1c: 58 mmol/mol (7,5%), nGlu: 8,3.mmol/l Dagcurves voor overschakeling op insulinetherapie N NO VM NM VA NA VS O M A S 8.3 8.8 5.2 6.3 4.8 8.2 9.0 6.9 6.8 4.9 10

Vervolg mw. Terlinden Gestart met: insulatard Problemen tijdens instelfase: geen Recent HbA1c: 54 mmol/mol N NO VM NM VA NA VS O M A S 7,5 5.3 5.6 10.5 10 7.3 6.1 5.7 10.3 12 7.8 5.9 5.5 9.8 14 6.5 6.4 7.4

Tweemaal daags insulineregime met een mixinsuline humaan analoog

Tweemaal daags insulineregime Overzetten van 1-maal daags naar 2-maal daags mixinsuline. Neem 80% van TDI. Geef 2/3 voor het ontbijt en 1/3 voor de avondmaaltijd continueer melformine Pas dosering aan met 2-4 E per keer op basis 4-punts glucosedagcurves: Postprandiale curve bij analoge mixinsuline Preprandiale curve bij humane mixinsuline Wijzig maximaal 2 keer per week Streefwaarden bereikt Streefwaarden niet (meer) bereikt Controleer volgens protocol 3-4 dd insulineregime (basaal bolusschema)

Tweemaal daags Insulineregime Analoge mix-insuline (4-punts postprandiale dagcurve) Streefwaarden Nuchter: 4-7 mmol/l Postprandiaal: 7-9 mmol/l Pas eerste de avonddosering aan: Nuchter bloedglucose >10 mmol/l Verhoog avonddosering met 2-4 E Nuchter bloedglucose 7-10 mmol/l Verhoog avonddosering met 2 E Nuchter bloedglucose tussen 4-7 mmol/l Geen aanpassing Nuchter bloedglucose 4 mmol/l Verlaag avonddosering met 4 E Pas daarna zonodig de ochtenddosering aan: Postprandiaal > 9 mmol Verhoog ochtend en /of avonddosering met 2-4 E Postprandiaal 4-7 mmol/l Voor middag- en/of voor avondeten , 4 mmol/l Verlaag ochtenddosering met 4 E

Praktische zaken Start aan het begin van de week Halveer de hoeveelheid insuline de avond voor de omzetting Injectietijden gekoppeld aan de maaltijden Humane mixinsuline 30 min. voor de maaltijd Analoge mixinsuline voor, tijdens of na de maaltijd Voorkeur injectieplaatsen Ochtenddosering in de buik Avonddosering in de benen Regelmatige leefstijl Uit eten gaan Uitslapen Injectie vergeten of onjuiste dosering

Directe start van tweemaal daags insulineregime Begindosering 12E voor het ontbijt en 6E voor het avondeten Handhaaf metformine Overweeg met SU-derivaten te stoppen 35

Casus mw. Heintjes Mw. H, Leeftijd 72 jaar, BMI 28,2 Diabetes sinds: 2002 OAD: metformine 3 dd 500 mg gliclazide 3 dd 80 mg NPH-insuline 48 E HbA1c: 65 mol/mol, nGlu: 8,2 mmol/l Dagcurves voor overschakeling op 2 maal daags mixinsuline Met welke dosering starten ? N NO VM NM VA NA VS O M A S 7.8 12.4 5,6 13,4 7,8 11,4 10,8 48 8.4 11,2 6,2 15,8 8,1 13,2 80% van 48E is 38E , dit verdelen over 2/3 en 1/3 is ongeveer 24-12E , of theoretisch 26-13E

Vervolg mw. Heintjes Overgeschakeld op analoge mixinsuline 30 N NO VM NM VA NA VS O M A S 9,2 10,5 4,8 9,6 8,2 9,8 8,9 24 12 8,6 11,1 5,3 7,5 9,4 10,2 14 6,8 6,2 10,3 6,9 11,2 10,6 16 6,4 5,8 4,9 7,2 9,5 26 Starten met : 24 – 12  24 – 14  24 – 16  26-16

Viermaal daags insulineregime Humaan kortwerkend Analoog snelwerkend

Snelwerkend insuline (analoog) Novorapid Apidra Humalog Intreden effect na toediening: 10-20 minuten Werkingsduur: 3-5 uur Piek: 1-3 uur Inspuiten direct voor/tijdens/na de maaltijd

Kortwerkende humane insuline Actrapid Humuline Regular Insuman Rapid Intreden effect na toediening: ½-1 uur Werkingsduur: 7-8 uur Piek: 1-4 uur Inspuiten 30 minuten voor de maaltijd

Viermaal daags insulineregime Neem 80% van de totale dagdosis van het twee maal daags schema tot een maximum van 80E. Verdeel deze in 4 delen: - 40% één maal daags in de vorm van (middel)langwerkend insuline - 20% drie maal daags in de vorm van kort/snelwerkend insuline Pas eerst de avonddosering langwerkend insuline aan: - bij nuchtere glucose 7-10 mmol/l verhoog met 2E - bij nuchtere glucose > 10 mmol/l verhoog met 2-4E Pas dan de dagdoseringen snelwerkend insuline aan: - bij postprandiale glucose > 10 mmol/l verhoog met 2E, eventueel 4E

Voorbeeld overschakeling naar viermaal daags insulineregime Patiënt spuit 48-0-42 E mixinsuline, moet over op een viermaals daags insulineregime In totaal heeft patiënt 90E per dag 80% TDI is 72E (is onder de 80E); dat verdelen over 4xdd Dat is 3 dd 14E (= 20% van 72E) kort/snelwerkend en 28E (= 40% van 72E) langwerkend voor de nacht 14-10-2010

Viermaaldaags basaalbolusregime met snelwerkend analoge insuline (4 punts postprandiale curve) Streefwaarden Nuchter: 4-7 mmol/l Postprandiaal: 7-9 mmol/l Pas eerste de dosering (middel)lang werkende insuline aan Nuchter bloedglucose > 10 mmol/l Verhoog de dosering (middel) lang werkende insuline met 2-4 E Nuchter bloedglucose 7-10 mmol/l Verhoog de dosering (middel) lang werkende insuline met 2-E Nuchter bloedglucose 4-7 mmol/l Geen aanpassing Nuchter bloedglucose < 4 mmol/l Verlaag dosering langwerkend met 4 E Pas daarna eventueel de dosering analoge snelwerkende insuline rond de maaltijden aan Na hoofdmaaltijd > 9 mmol/l Verhoog dosering snelwerkende insuline-analoog bij maaltijd met 2-4 E Bloedglucosewaarde voor middagmaaltijd, voor avondmaaltijd of voor slapen verlaagd Verlaag dosering snelwerkende insuline bij voorgaande maaltijd met 2-4 E.

Samenvatting Start met langwerkend 1dd1 (ca. 80% komt hiermee uit) Indien niet adequaat: denk na! - metformine toevoegen of ophogen? - dieetfouten, verkeerd dagritme, spuitplaatsen? Kies tussen basaal/bolus (4dd) of 2x mix - voordeel 4dd = betere controle - nadeel = vaker spuiten Ideale patiënt : actieve 50er Start na goede voorbereiding door POH Neem de tijd Regel eerst de nuchtere waarde, dan de pp waardes Wees je bewust van de werking van analoog en humaan insuline.

Stappenplan behandeling DM type 2 therapie stap 1 leefstijladviezen (max. 3 maanden), BMI < 25 sneller over naar stap 2 bij onvoldoende werking stap 2 stap 2 – monotherapie metformine bij onvoldoende werking of contra-indicatie/intolerantie stap 3 stap 3 -combinatietherapie BMI<27 voeg een sulfonylureumderivaat toe aan metformine BMI≥27 voeg bij patiënten zonder hart- en vaatziekten of met aanwijzingen voor hartfalen een sulfonylureumderivaat toe aan metformine; voeg bij patiënten met hart- en vaatziekten, maar zonder aanwijzingen voor of een verhoogd risico op hartfalen pioglitazon toe aan metformine bij onvoldoende werking stap 4 stap 4 voeg eenmaal daags insuline toe aan orale bloedglucoseverlagende middelen bij onvoldoende werking stap 5 stap 5a stap 5b tweemaal daags NPH-insuline of mix-insuline viermaal daags insuline (basaalbolusregime)

NICE/ADA/EASD guidelines Start met leefstijl zo lang mogelijk totdat goede regulatie (Hba1c < 52) Start metformine (MET) Bij CI of bijw.> elk ander OAD Duotherapie MET + elk ander OAD Tripel therapie MET + elk ander OAD of GLP1 Weeg voor- en nadelen van OAD’s af per persoon. Bij falen insulinetherapie of GLP1 [1] S. E. Inzucchi, R. M. Bergenstal, J. B. Buse, M. Diamant, E. Ferrannini, M. Nauck, a. L. Peters, a. Tsapas, R. Wender, and D. R. Matthews, “Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD),” Diabetologia, Apr. 2012.

Metformine: hoeksteen in de behandeling Sensitiseert lever, spier en vet voor insuline Remt glucoseafgifte door de lever Verbetert de endotheelfunctie en de fibrinolyse Vertraagt de atherosclerose Voorkomt overgewicht en voorkomt ook gewichtstoename tijdens insulinetherapie Stimuleert afgifte van GLP-1 Verlaagt de kans op macrovasculaire complicaties en vroege sterfte Verlaagt mogelijk de kans op maligniteiten bij DM2 Een onderwerp dat erg in de belangstelling stond tijdens het EASD 2009, was het gunstige effect van metformine op het voorkómen, en bij het behandelen van maligniteiten. Onderzoek heeft al laten zien dat metformine de groei van bepaalde maligniteiten (bijv. borstkanker) kan (helpen) remmen. Wellicht dat het gunstige effect van metformine op de insulineresistentie een rol speelt. De hypothese hierachter is dat insuline werkt door binding aan de insulinereceptor van lichaamscellen. Dit leidt tot stimulatie van twee processen in die cellen: enerzijds wordt de opname van glucose in de cel gestimuleerd en tegelijkertijd wordt een proces gestart dat de groei en deling van de cel reguleert. Bij insulineresistentie is er vooral een defect in het doorgeven van het signaal dat moet leiden tot de glucoseopname. Als gevolg daarvan gaat het lichaam meer insuline produceren om toch voldoende glucoseverlagend effect te krijgen. Het andere proces dat door binding van insuline aan de receptor gestart wordt, functioneert echter wel normaal. Als er nu meer insuline aanwezig is door de insulineresistentie, en dus de insulinereceptoren meer gestimuleerd worden, kan dit leiden tot een overstimulatie van het celgroei regulerende proces. Daardoor zouden cellen die al niet meer helemaal normaal groeien, zoals bij een beginnende tumor, gestimuleerd kunnen worden in hun abnormale groei, waardoor weer het ontstaan van kwaadaardige tumoren bevorderd zou kunnen worden. Allemaal nog hypothetisch, maar wel een belangrijk onderwerp voor ander onderzoek. Op congressen in de komende jaren zal op dit gebied waarschijnlijk de nodige nieuwe kennis worden gepresenteerd.

Risico op hypoglykemieën neemt toe met het intensiveren van de therapie Abstract As hypoglycemia is a barrier to achieving glycemic targets, the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) examined the occurrence of hypoglycaemia and its contributing factors in patients randomized to and remaining for 6 years on diet, sulfonylurea, metformin (overweight subjects only), or insulin monotherapy from diagnosis of Type 2 diabetes. More patients on basal insulin reported hypoglycemia (21.2% per year) than diet (0.8%), sulfonylurea (7.9%), or metformin (1.7%) therapy, but less than on basal and prandial insulin (32.6%) (all P<.0001). References: Wright A, Cull C, McLeod K et al. Hypoglycemia in Type 2 diabetic patients randomized to and maintained on monotherapy with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin for 6 years from diagnosis: UKPDS73. Diabetes Complicat 2006;20:395-401. Wright A et al. J Diabetes Complicat 2006;20:395–401 (UKPDS 73)

β-cel dysfunctie en anti-hyperglycemische therapie Diabetes diagnose Monotherapie falen Insuline behoefte 100 80 Monotherapie Combinatie therapie Combinatie therapie met insuline Basaal bolus regime Slide 12 60 The Number of Medications Taken Usually Increases With Duration of Disease Beta-cell function begins to decline well before the diagnosis of diabetes and even prior to the onset of impaired glucose tolerance (IGT).1 By the time diabetes is diagnosed, there has already been a substantial reduction in beta-cell function. Although the decline in beta-cell function occurs in varying degrees, as hyperglycemia develops, it is linked with decreasing beta-cell function without regard to the therapeutic agents used to reestablish glycemic control. With time, the response to initial monotherapy wanes, demanding multidrug therapy with or without insulin.2 Eventually, with progressive beta-cell loss, insulin-based regimens become mandatory.3 Beta-cell function (%) 40 IGT 20 10 15–25 Approximate time (years) UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249–1258. Turner RC et al. JAMA. 1999;281:2005–2012; Warren RE. Diabetes Res Clin Pract. 2004;65:S3–S8; Lebovitz HE. Med Clin N Am. 2004;88:847–863. References: 1. U.K. Prospective Diabetes Study Group. U.K. Prospective Diabetes Study 16: Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: A progressive disease. Diabetes. 1995;44:1249–1258. 2. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: Progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA. 1999;281:2005–2012. 3. Warren RE. The stepwise approach to the management of type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2004;65S:S3–S8.

Aangrijpingspunten orale medicatie Alfaglucosidase-remmers verminderen absorptie - Koolhydraat verterings- enzymen Glucose I G I Glucose (G) Sulfonylureumderivaten verhogen insuline- secretie + Insuline (I) Metformine vermindert glucose- uitstoot uit lever + beperkt effect op insulineresistentie - - - - Thiazolidinedionen verminderen insulineresistentie

Werking van DPP-4-remmers en GLP-1-analogen Inname van voeding Glucose afhankelijk Insuline door bètacellen (GLP-1 en GIP) GLP-1-analogen Glucose opname en opslag in spieren en vetweefsel Afgifte van GLP-1 en GIP Pancreas Bètacellen Alfacellen DPP 4-remmers versterken de GLP 1-activiteit op fysiologische wijze en GLP 1-analogen op farmacologische wijze. Stabielere glucose controle Glucagon door alfacellen (GLP-1) Glucose afhankelijk Glucose afgifte in bloed door de lever Actief GLP-1 en GIP DPP-4- remmer X DPP-4- enzym Inactieve GLP-1 Inactieve GIP Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. References: 1. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology. 2004;145:2653–2659. 2. Ahrén B. Gut peptides and DM2 mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 3. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in DM2: A parallel-group study. Lancet. 2002;359:824–830. 4. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology. 2002;122:531–544. 5. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. DM2 mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Pa: Saunders; 2003:1427–1483. 6. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of DM2. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

Wat zijn incretines en wat is het incretine effect? Gezonde vrijwilligers 60 120 180 5 10 15 Glucose (mM) t (min) 20 40 80 IR-Insuline (mU/l) Incretine effect = 70% Patienten met type 2 diabetes Oraal toegediende glucose Isoglycaemic iv glucose 60 120 180 5 10 15 Glucose (mM) 20 40 60 80 IR-Insuline (mU/l) Incretine effect = 30% T2D: GLP-deficiëntie 60 120 180 t (min) Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.

DPP4-remmers Sitagliptine Vildagliptine Saxagliptin Linagliptine Even effectief dan andere OADs, daling HbA1c van 9-11 mmol/mol (0.6 -0.7 %) Vrijwel geen hypoglycaemieën door demand-effect Gewichtsneutraal Geregistreerd voor toepassing in combinatie met metformine, een SU-derivaat of een TZD indien met deze middelen in monotherapie niet wordt uitgekomen Veiliger bij nierfunctiestoornis Sitagliptine ook geregistreerd in combinatie met metformine en SU Glucoseregulatie In de systematische cochranereview beschrijft men zowel van sitagliptine als van vildagliptine de resultaten op het HbA1c in vergelijking met placebo en verschillende orale bloedglucoseverlagende middelen. Deze resultaten, een gemiddelde daling van het percentage HbA1c met 0,6-0,7, komen overeen met de uitkomsten van later gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken (figuur 2).6,15-24 Ten opzichte van placebo is er een statistisch significante verbetering van de glucoseregulatie te zien. Ten opzichte van de orale bloedglucoseverlagende middelen zijn de beide DPP-4 remmers minder tot even effectief.6,21,22,24 Bijwerkingen Volgens de systematische cochranereview In de systematische review werd geen verschil in de incidentie van hypoglykemieen gevonden tussen de DPP-4-remmers en de andere groepen. Lichaamsgewicht Bij gebruik van een DPP-4-remmer nam het lichaamsgewicht statistisch significant toe ten opzichte van de placebogroep, zo laat de cochranereview zien (gemiddelde stijging van het gewicht: 0,7-0,8 kg). De resultaten van later gepubliceerde studies verschilden niet veel van de review (zie figuur 2).6,15-24 Ten opzichte van pioglitazon en glimepiride gaven DPP-4-remmers een gewichtafname, ten opzichte van metformine en acarbose een gewichtstoename.6,22-24 GLP -1 analogen Glucoseregulatie De beide GLP-1 analogen gaven een

Defecten bij diabetes Insulineresistentie Verminderde insulineproductie Verminderde incretinine respons

Mw. Riet Reiziger 62 jaar, 6 jaar DM2, BMI 37 Diverse afvalpogingen Onregelmatig leven, eet veel buiten de deur nGlu 7,8 mmol/l, HbA1c 63 mmol/mol Medicatie: metformine 2 dd 1000 mg glimeride 1 dd 4 mg Overwegingen t.a.v. medicatie ?

Vervolg mw. Riet Reiziger Internist verzocht om een recept liraglutide 1 dd injectie liraglutide 2 maand misselijk geweest, nu over Na 6 maand: gewicht van 110  103 kg nGlu 6,1 mmol/l, HbA1c 6,8% geen hypogevoelens en vreetbuien zelfcontrole geen hypo’s

GLP1 analogen Exenatide Liraglutide Injecties dagelijks of wekelijks Daling van HbA1c van 11 mmol/mol (1.0) Bijwerkingen: misselijkheid, braken Geen hypoglycaemien Gewichtsreductie 2,5 – 5 kg - Verlaging van de bloedruk onafhankelijk van gewichtsreductie Cardioprotectief effect Vergoeding alleen bij BMI > 35 1e recept door internist Geregistreerd voor gebruik in combinatie met metformine en/of SU-derivaat bij onvoldoende effect van deze middelen Glucoseregulatie De beide GLP-1 analogen gaven een statistisch significante daling van het HbA1c van ongeveer 1 percentagepunt ten opzichte van placebo, zowel in de systematische review als in de later gepubliceerde studies (zie figuur 2).25,26,33-40 Er werd geen verschil tussen exenatide en insuline waargenomen.41-44 Liraglutide gaf in 2 studies een sterkere daling van het HbA1c dan orale bloedglucoseverlagende middelen (glimepiride en rosiglitazon). In 3 studies vond men geen significant verschil tussen de beide groepen (1 maal versus metformine en 2 maal versus glimepiride).36,37,45,46 In de enige vergelijking van de beide GLP-1-analogen gaf liraglutide een sterkere daling van het HbA1c dan exenatide; dit verschil van 0,33 procentpunt was statistisch significant.47 Bijwerkingen De GLP-1-analogen veroorzaken voornamelijk gastro-intestinale bijwerkingen: misselijkheid, braken en diarree. Volgens de systematische review trad misselijkheid op bij 41,9% van de patienten die exenatide gebruikten, vergeleken met 13,4% bij de controlegroep (relatief risico: 3,17; 95%-BI: 2,16-4,64).25 In de later gepubliceerde gerandomiseerde studies varieerde dit percentage van 8,1-48,5 voor de beide GLP-1-analogen.25,26,33-47 Het ging meestal om niet-ernstige klachten van misselijkheid, met een piek gedurende de eerste 8 weken van behandeling en een afname daarna.25 Volgens de systematische review viel ongeveer 4% van de patienten van de exenatidegroep uit als gevolg van gastro-intestinale bijwerkingen. 25 In de gerandomiseerde studies waarin deze uitval werd gerapporteerd liep het percentage uiteen van 0-10.26,33-47 Tabel 4 toont een overzicht van de incidentie van hypoglykemieen in de diverse studies. Volgens de systematische review leidde exenatide niet vaker of minder vaak tot een hypoglykemie dan insuline.25 In 3 later gepubliceerde studies was de frequentie van hypoglykemieen iets lager; in slechts 1 daarvan schreef men dat het verschil signifi- cant was.41,42,44 In 2 studies leidde liraglutide vaker tot hypoglykemieen dan placebo; in 4 studies werd geen verschil gevonden.26,36-40 In 2 studies vergeleek men het totaal aantal hypoglykemieen van alle doseringen liraglutide met dat van de controlegroep.37,46 Liraglutide gaf vaker een hypoglykemie dan rosiglitazon, maar minder vaak dan glimepiride, metformine of exenatide.26,36,37,45-47 Lichaamsgewicht De GLP-1 analogen leiden zowel in vergelijking met placebo als met insuline meestal tot een significante gewichtsreductie (zie figuur 2). Dit is 0 tot 2,5 kilogram ten opzichte van placebo en bijna 5 kilogram ten opzichte van insulinetherapie. Ten opzichte van glimepiride en rosiglitazon is een gewichtsreductie van 1 tot 4 kilogram in het voordeel van liraglutide waar te

NHG-standpunt DPP-4 remmers en GLP-1 analogen DPP-4 remmers minder effectief dan gangbare middelen GLP-1 analogen zijn even effectief Geen data m.b.t. effect op micro- en macrovasculaire complicaties op langere termijn Geen gegevens over veiligheid op langere termijn Stappenplan NHG-standaard Diabetes Mellitus type 2 blijft ongewijzigd gehandhaafd Utrecht, 22 april 2010 Kernboodschappen NHG-Standpunt DPP-4-remmers en GLP-1-agonisten (notitie MM Verduijn, PGH Janssen) Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmers reguleren de bloedglucosewaarden minder effectief dan de en mortaliteit. Ook gegevens over veiligheid op de langere termijn zijn nog niet voorhanden. groepen middelen geen resultaten bekend over het effect op micro- en macrovasculaire complicaties gangbare middelen; glucagon-like-peptide-1 (GLP-1)-agonisten zijn even effectief. Er zijn van beide DPP-4-remmers laten een gewichtsdaling ten opzichte van pioglitazon en glimepiride zien en een het aantal bovenste luchtweginfecties. GLP-1-agonisten veroorzaken bij een groot deel van de duidelijke gewichtsafname. DPP-4-remmers worden in verband gebracht met een geringe toename van geringe gewichtstoename vergeleken met metformine en acarbose. GLP-1-agonisten geven een gebruikers gastro-intestinale bijwerkingen. Recent zijn nieuwe bloedglucoseverlagende middelen in Nederland geregistreerd, de gehandhaafd. Op grond van deze gegevens blijft het stappenplan in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 agonisten exenatide (ByettaR) en liraglutide (VictozaR). (OnglyzaR) voor oraal gebruik, en de parenteraal toe te dienen glucagon-like-peptide-1 (GLP-1)- dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmers sitagliptine (JanuviaR), vildagliptine (GalvusR) en saxagliptine De glucose verlagende werking van DPP-4-remmers komt tot stand door remming van het enzym endogeen GLP-1. GLP-1-agonisten stimuleren de afgifte van insuline en remmen de secretie van insulinotropic peptide) stijgen. Het enzym DPP-4 breekt GLP-1-agonisten veel minder snel af dan DPP-4 waardoor de plasmaconcentraties van de actieve vorm van GLP-1 en GIP (glucose-dependent glucagon. Voorts wordt de maagontlediging vertraagd hetgeen effect sorteert op het rosiglitazon, AvandiaR), indien niet wordt uitgekomen met deze middelen in monotherapie. combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat of een glitazon (pioglitazon, ActosR, verzadigingsgevoel. Vildagliptine, sitagliptine en saxagliptine zijn geregistreerd voor toepassing in Sitagliptine is ook geregistreerd als toevoeging aan de combinatie metformine en een sulfonylureumderivaat bij onvoldoende effect van deze middelen. Liraglutide is ook geregistreerd in GLP-1-agonisten zijn geregistreerd voor gebruik in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat. Recent is in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde een literatuuroverzicht gepubliceerd over de met een BMI ≥35 kg/m2 en het eerste recept dient door een internist te worden uitgeschreven. combinatie met metformine en een glitazon. GLP-1-agonisten worden alleen vergoed voor patienten effectiviteit en veiligheid van de nieuwe middelen [Kleefstra 2010]. Hieronder worden werkzaamheid, Werkzaamheid DPP-4-remmers veiligheid en toepasbaarheid van beide geneesmiddelengroepen gepresenteerd. Een Cochrane review (11 onderzoeken met sitagliptine, in totaal 6743 patienten; 14 onderzoeken met Vergelijkbare resultaten werden gevonden in op zichzelf staand gerandomiseerd onderzoek [Chan 2008; varierend van 7 tot 11% een gemiddelde HbA1c-daling zien van respectievelijk 0,8% en 0,6% [Richter 2008]. vildagliptine, 6121 patienten; follow-up 12-52 weken) liet bij een gemiddelde uitgangswaarde van HbA1c D’Alessio 2009; Ferrannini 2009; Goodman 2009; Kikuchi 2009; Mohan 2009; Pan 2008; Raz 2008; Schweizer toonde een verlaging van het HbA1c-gehalte van 0,74% (95%-BI -0,85 - -0,62%) bij een gemiddelde patienten en 9 met vildagliptine, 1786 patienten) tenminste 12 weken ten opzichte van placebo werden getest, 2009]. Een eerdere meta-analyse van onderzoeken waarin DPP-4-remmers (7 studies met sitagliptine, 2404 placebo [Rosenstock]. Bij 743 patienten bleek dat de toevoeging van 2,5 mg, 5 mg en 10 mg saxagliptine aan diabetespatienten bleek dat saxagliptine 2,5-10 mg per dag het HbA1c-gehalte significant verlaagde ten opzichte van uitgangswaarde van HbA1c van 8% [Amori 2007]. In gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 423 type-2- metformine het HbA1c-gehalte significant sterker liet dalen dan metformine monotherapie (verschil -0,73% [95%- beschreven meta-analyse (4 onderzoeken, 2899 patienten, vergelijking met metformine, of glipizide of glitazon) Uit vergelijkend onderzoek van DPP-4-remmers met andere orale glucoseverlagende therapie bleek in de eerder BI -0,92- -0,53], -0,83% [-1,02- -0,63] en -0,72% [-0,91- -0,52]) [DeFronzo 2009]. dat DPP-4-remmers minder effectief zijn wat betreft verlaging van het HbA1c: 0,21% (95%-BI 0,02-0,39%) metformine, sulfonylureumderivaten of glitazonen wordt bereikt (1-2%). Voor vildagliptine en sitagliptine is nog Op basis van indirecte vergelijking is de daling van het HbA1c door DPP-4-remmers (<1%) lager dan die met [Amori 2007]. geen klinisch onderzoek beschikbaar waarin de effectiviteit ten aanzien van micro- en macrovasculaire Veiligheid hoogbejaarden (vanaf 75 jaar) gevonden. complicaties, morbiditeit en mortaliteit is aangetoond. Ook is geen onderzoek naar werkzaamheid bij hypoglykemie 0,84% (95%-BI 0,60-1,19) met vildagliptine en 0,92% (95%-BI 0,30-2,87) met In de eerder beschreven meta-analyse van DPP-4-remmers is het relatieve risico voor het optreden van Hypoglykemieën sitagliptine vergeleken met andere glucoseverlagende therapie [Amori 2007]. Ernstige Bij gebruik van DPP-4-remmers werd een licht verhoogd risico op nasofaryngitis (6,4% bij DPP-4- Infecties hypoglykemieen werden niet gemeld. remmers versus 6,1% bij de controlegroep (RR 1,2 [95%-BI 1,0-2,2])) en urineweginfecties (3,2% bij met behandeling van sitagliptine wel geassocieerd met het vaker optreden van infecties, met name 2007]. In de Cochrane review bleek vergelijking van placebobehandeling met vildagliptine niet, maar DPP-4-remmers versus 2,4% bij de controlegroep (RR 1,5 [95%-BI 1,0-2,2])) gerapporteerd [Amori bovenste luchtweginfecties (RR 1,29; 95%-BI 1,09-1,52) [Richter 2008]. pioglitazon en glimepiride is er een gewichtsdaling, ten opzichte van metformine en acarbose een Verbetering van het HbA1c gaat doorgaans gepaard met een gewichtsstijging. Ten opzichte van Effect op gewicht geringe gewichtstoename zien (0,7-0,8 kg) [Richter 2008]. meer gewichtsneutraal. Vergeleken met een placebo behandeling laten de beide DPP-4-remmers een gewichtstoename te zien [Ferrannini 2009; Pan 2008; Schweizer 2009]. DPP-4-remmers zijn min of Overige De US Food and Drug Administration (FDA) rapporteerde op basis van 88 meldingen, het risico op bij de controlegroep (RR 1,4 [95%-BI 1,1-1,7]) [Amori 2007]. Hoofdpijn werd vaker gemeld bij gebruik van DPP-4-remmers: 5,1% bij DPP-4-remmers versus 3,9% acute pancreatitis bij het gebruik van vildagliptine [US Food and Drug Administration 2009b]. een mogelijke associatie tussen het optreden van kanker aan de schildklier en het gebruik van GLP-1- het ontstaan van asymptomatische chronische pancreatitis [Drucker 2010]. Er is onduidelijkheid over Mogelijk is langdurig gebruik van zowel DPP-4-remmers als van GLP-1-agonisten geassocieerd met agonisten en DPP-4-remmers [Drucker 2010]. afgeraden bij NYHA klasse III-IV. Bij sitagliptine bestaat een kans op interacties bij patienten met Met vildagliptine is terughoudendheid geboden bij hartfalen NYHA klasse I-II en gebruik wordt Toepasbaarheid (met inbreng van CYP2C8) verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine. ritonavir en claritromycine) de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen, omdat CYP3A4 ernstige nierinsufficientie. Dan zouden krachtige CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, Daarom wordt geadviseerd om bij een eGFR van 30-50 ml/min. maximaal 1 dd 50 mg sitagliptine en nierfunctie, geraadpleegd 24-02-2010). Daarnaast beveelt de fabrikant aan om bij patienten met een 2 bij eGFR van 10-30 ml/min. maximaal 1 dd 25 mg sitagliptine te geven (G-Standaard verminderde risico op digoxinetoxiciteit de plasmaconcentraties van digoxine te controleren bij gelijktijdig gebruik DPP-4-remmers bij patienten ouder dan 75 jaar. gehouden met het optreden van perifeer oedeem en gewichtstoename. Ook is er weinig ervaring met met sitagliptine. Bij combinatie van DPP-4-remmers met glitazonen dient extra rekening te worden GLP-1-agonisten patienten, gemiddelde uitgangswaarde HbA1c varieert van 7,9% tot 8,6%; 2 onderzoeken liraglutide, -1,13 - -0,81%) te zien in vergelijking met een placebo behandeling (5 onderzoeken exenatide, 1725 In de eerder beschreven meta-analyse is een verlaging van het HbA1c gehalte van 0,97% (95%-BI 403 patienten gemiddelde uitgangswaarde HbA1c varieert van 7,0% tot 7,4%) [Amori 2007]. 2009; Bunck 2009; Davis 2007; Gao 2009; Kadowaki 2009; Moretto 2008]. In twee vergelijkende 1% van het HbA1c gevonden ten opzichte van een placebo behandeling [Barnett 2007; Bergenstal In verschillende gerandomiseerde onderzoeken wordt een statistisch significante daling van ongeveer onderzoeken waarbij exenatide behandeling werd vergeleken met een behandeling met insuline werd werd het effect nagegaan van tweemaal daags 10 microg exenatide toevoeging aan bestaande orale In een systematische review (17 placebo-gecontroleerde studies; slecht gereguleerde type 2 diabetes) geen verschil in HbA1c waargenomen (39% versus 35%, RR 1,1;95%-BI 0,8-1,5) [Amori 2007]. glucoseverlagende medicatie. Na 30 weken verbeterde het HbA1c 1,0% [-0,97%; 95%-BI -1,16 - p=0,41) [Norris 2009]. liet exenatide na 16 tot 52 weken vergelijkbare HbA1c-daling zien (-0,04%; 95%-BI -0,14 - 0,06%, -0,79%, p<0,0001]. Vergeleken met toevoeging van diverse insulineregimes aan bestaande medicatie glimepiride gebruikten gaf een sterkere reductie in HbA Toevoeging van 1,2 of 1,8 mg liraglutide aan slecht gereguleerde patienten (HbA1c 8,4 ―1,0%) die

Profielen bloedglucose-verlagende middelen metformine SU- derivaten TZD DPP-4 remmers GLP1-analogen insuline Glucose verlaging +++ Insuline resistentie  Behoud b-cel + ++? Micro- vasculaire complicaties No evidence 2014-2018 grote RCTs Macro-

Profielen bloedglucose-verlagende middelen Metformine SU- derivaten TZD DPP-4 remmers GPL1- analogen insuline Gewicht  +++  Hypoglycaemien ++ Relevante bijwerkingen gastrointestinaal hypoglycaemie Vochtretentie Hartfalen Fracturen Gastrointestinaal Contra-indicaties Gestoorde nier- en leverfunctie Dosisaanpassingen of veilig bij gestoorde NF maandprijs 1.60 -4.14 1.20 – 8.31 36.98- 44.83 44,90 96.20 18.41-45.90

Diabeteszorg bij kwetsbare ouderen en hoogbejaarden Jan Dirk Wolters kaderhuisarts diabetes

Wat gaan we doen ? Zijn de richtlijnen en streefwaarden voor de behandeling van DM2 nog toepasbaar bij kwetsbare ouderen en hoogbejaarden ? Interactieve workshop aan de hand van casuïstiek Literatuur: Multidisciplinaire Richtlijn Diabetes: Verantwoorde Diabeteszorg bij kwetsbare ouderen thuis en in verzorgings- of verpleeghuizen. Stichting Langerhans: protocol Diabeteszorg hoogbejaarden in verzorgings- en verpleeghuizen. NHG-standaard M 01: Diabetes mellitus type 2

Kwetsbare ouderen en hoogbejaarden Heterogene groep met de volgende problemen: Multipele pathologie en comorbiditeit Sterk verminderde fysieke conditie Tijdelijk of blijvend niet in staat zelfstandig te functioneren Psychische, communicatieve en/of sociale beperkingen. Wonen thuis of in een verzorgings- of verpleeghuis Hoge tot zeer hoge leeftijd Polyfarmacie

Waar moeten we rekening mee houden ? Hoge prevalentie van DM2 bij kwetsbare ouderen en hoogbejaarden (25% van de 80 plussers) Bij ouderen met DM2 meer voortijdige mortaliteit en morbiditeit Meer risico op geriatrische syndromen Er zijn geen evidence based richtlijnen en onderzoek specifiek voor kwetsbare oudere DM2 Levensverwachting afmeten tegen de tijd dat een bepaalde interventie voordelen biedt Prevalentie verpleeg- en verzorgingshuizen is ca. 20%

Interventie en levensduur Uit klinische studies blijkt: ongeveer acht jaar nodig is voordat de voordelen van glykemische controle tot uiting komen in een reductie van microvasculaire complicaties twee tot drie jaren nodig zijn om de voordelen te ervaren van een betere controle van bloeddruk en lipiden (UKPDS) Bij oudere personen, van wie de levensverwachting korter is dan de tijd die nodig is om voordelen van een bepaalde interventie te hebben, is de verwachte tijdsduur om van specifieke interventies baat te hebben een belangrijk klinisch probleem. Klinische studies laten zien dat ongeveer acht jaar nodig is voordat de voordelen van glykemische controle tot uiting komen in een reductie van microvasculaire complicaties, zoals diabetische retinopathie of nierziekte. En dat slechts twee tot drie jaren nodig zijn om de voordelen te ervaren van een betere controle van bloeddruk en lipiden (United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998; Goddijn et al, 1999; Shorr et al 2000; Curb et al, 1996; Pyorala et al, 1997; Haffner et al, 1998; Grover et al, 2000 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998; Goddijn et al, 1999; Shorr et al 2000; Curb et al, 1996; Pyorala et al, 1997; Haffner et al, 1998; Grover et al, 2000

Casus dhr. Mijnders Dhr. Mijnders, 84 jaar, BMI 25,4 Diabetes sinds: 1996 OAD: metformine 2 dd 1000 mg tolbutamide 2 dd 500 mg HbA1c: 69 mmol/mol (8,5%), nGlu: 8.8 mmol/l RR: 152/94 mm Hg, eGFR: 54 ml/min Overige medicatie: combodart Problemen: lichte retinopathie

Casus dhr. Mijnders Wat vindt u van de glycemische instelling van dhr. Mijnders ? Welke streefwaarde HbA1c zou u voor hoogbejaarden/kwetsbare ouderen willen hanteren ? Wat zou op grond van deze streefwaarden het vervolgbeleid t.a.v. het HbA1c voor dhr. Mijnders moeten zijn ? Op dit moment wordt al aangeraden om bij mensen boven de 70 jaar het streefdoel van het HbA1c tot 7,5% te verhogen, en bij mensen boven de 80 jaar tot 8,0%. Daarnaast kan het verdedigbaar zijn om bij een te verwachten levensduur van minder dan 5 jaar een nog hoger HbA1c (>8%) te accepteren. Hierbij dient aangetekend te worden dat bij het bestaan van hyperglykemische klachten als moeheid, dorst, minder alert functioneren, vergeetachtigheid, polyurie en/of wazig zien er toch goede redenen kunnen zijn de glucoseregulatie toch weer beter te reguleren.

Streefwaarden HbA1c bij kwetsbare ouderen Het voordeel van intensieve bloedglucoseregulatie neemt af bij langere diabetes duur en een toegenomen leeftijd UKPDS-33, ACCORD, ADVANCE, VADT: intensieve glucose regulatie gedurende 5 -10 jaar leidt niet tot een reductie van macrovasculaire complicaties UKPDS-34: behandeling met metformine bij nieuwe DM2 patiënten geeft na circa 6 - 9 negen jaar een reductie van MI en sterfte. UKPDS follow-up studie: wanneer er direct na het vaststellen van een DM2 een strikte bloedglucoseregulatie plaats vindt hiervan na circa 20 jaar in macrovasculair opzicht profijt is vast te stellen. Streefwaarden HbA1c bij kwetsbare ouderen De United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS33, 1998), een RCT vanpersonen van middelbare leeftijd met een recent gediagnosticeerde type 2 diabetes mellitus en nauwelijks co-morbiditeit en met een follow-up van tien jaar, vond een HbA1c van 7.0% (95% BI: 6.2-8.2) in de intensief behandelde groep versus 7.8% (95% BI: 6.9-8.8) in de conventioneel behandelde groep. Een prospectieve observationele studie van 3.642 patiënten die in aanmerking kwamen voor inclusie in de UKPDS studie, en waarvan de meerderheid ook effectief gerandomiseerd werd, heeft laten zien dat reductie van HbA1c met 1% gepaard gaat met een daling van 37% van het risico van microvasculaire complicaties en van 21% van het risico van alle eindpunten gerelateerd aan diabetes mellitus 2 (UKPDS35 Stratton et al, 2000). In de gerandomiseerde studie zelf toonde de incidentie van retinopathie in de intensief behandelde groep na 6 jaar de eerste verschillen met de controle groep, alle microvasculaire complicaties tesamen toonden pas na 6 en zeker na 9 jaar verschillen met de controle groep (UKPDS 33, 1998). De studie vond geen verschillen in ernstige macrovasculaire complicaties of daaraan gerelateerde sterfte (tabel 6a) met uitzondering van een kleinere groep patiënten met overgewicht die met metformine werden behandeld. De primaire behandeling met metformine leiden in deze groep na circa 6 tot 9 jaar tot een reductie van het aantal hartinfarcten en sterfte (UKPDS 34, 1998). In een meta-analyse van Stettler et al (2006) werd intensieve glykemische controle vergeleken met conventionele behandeling in patiënten met type 1 diabetes (acht gerandomiseerde vergelijkingen, N=1.800, gemiddelde leeftijd 26.5-42.4 jaar) en type 2 diabetes (zes gerandomiseerde vergelijkingen, N=4.472, gemiddelde leeftijd 48.0-60.2 jaar). Intensieve glykemische controle bij patiënten met type 2 diabetes ging gepaard met een daling van 19% van de incidentie van macrovasculaire incidenten (incidence rate ratio (IRR)=0.81; 95% BI: 0.73-0.91). Deze daling was significant voor perifeer vaatlijden (IRR=0.58; 95% BI:0.38-0.89) en beroerte (IRR=0.58; 95% BI: 0.46-0.74), maar niet voor cardiale incidenten (IRR=0.91; 95% BI: 0.80-1.03). Bij patiënten met type 1 diabetes werd een daling van de incidentie van 62% gerapporteerd (IRR=0.38; 95% BI: 0.26-0.56). Deze daling was significant voor perifeer vaatlijden (IRR=0.39; 95% BI:0.25-0.62) en cardiale incidenten (IRR=0.41; 95% BI:0.19-0.87), maar niet voor beroerte (IRR=0.34; 95% BI: 0.05-2.57). Bij type 2 diabetes name de winst van intensieve behandeling af met een toenemende diabetesduur (p=0.04) en een hogere leeftijd (p=0.024). Een dergelijk trend was ook aanwezig bij type 1 diabetes patiënten maar net niet statistisch significant. Na de UKPDS-studie zijn drie studies (ACCORD 2008; ADVANCE 2008 en VADT, 2009) en een vervolg op de UKPDS (Holman 2008) gepubliceerd die meer licht op de vraag van nu van glykemisch controle kunnen werpen (zie de tabel 6a). Eerst worden de eerste drie studies besproken. De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspersonen was bij de start van de studies circa 60–66 jaar; de gemiddelde duur van diabetes was 8–11,5 jaar. Dit betekent dat een substantieel deel van de patiënten niet als ‘oud’ mag worden beschouwd. Van deze groep had 32-40% een geschiedenis van cardiovasculaire ziekte. Bij de intensief behandelde groep in deze studies was het doel een HbA1C van 6.0% tot 6.5% te realiseren. De bereikte mediane waarde was 6.4 – 6.9% in de intensief behandelde groep en was 3.4–5.6 jaar. Al deze patiënten werden behandeld voor hoge bloeddruk en hyperlipidemie en gebruikten acetylsalicylzuur conform de toen courante richtlijnen. De ‘glykemische arm van de ACCORD studie’ werd voortijdig beëindigd doordat de sterfte in de intensief behandelde (HbA1c <6%) groep was verhoogd: RR=1,22 (95 BI: 1,01-1,46) door een toegenomen cardiovasculaire mortaliteit (RR=1,35; 95% BI: 1,04-1,76). De ADVANCE en VADT studies lieten daarentegen geen verandering zien in de algehele of cardiovasculaire sterfterisico’s in de intensief behandelde groepen. Er is kortom geen bewijs dat intensieve behandeling voordelen heeft in termen van vermindering van de cardiovasculaire of macrovasculaire risico’s. Voor wat betreft de reductie van microvasculaire complicaties kon er na vijf jaar van de 3.4 jaar durende ACCORD studie geen verschillen worden gevonden (Ismail-Beigi, 2011). Duckworth et al (2009) hebben ook het effect van intensieve glykemische controle op microvasculaire uitkomsten (retinopathie, nefropathie en nieuwe neuropathie) onderzocht. In het algemeen had intensieve glykemische behandeling gedurende 5.6 jaar geen (positief) effect op deze uitkomstmaten, behalve voor de progressie van albuminurie. In de ADVANCE-studie waren dergelijke gunstige effecten gedurende 4.9 jaar ook alleen voor de progressie van (micro)albuminurie aantoonbaar (The ADVANCE Collaborative Group* 2008). Dus intensieve glykemische controle leidt in een periode van vijf tot zes jaar niet tot een wezenlijke reductie van microvasculaire complicaties als bijvoorbeeld retinopathie. In twee studies werd alleen een gunstig effect gezien op progressie van albuminurie maar gezien de hoge NNTs (ADVANCE: 4.1% in standaard groep, 2.9% in intensieve groep; ARR = 1.2%, NNT=83.3 en VADT: 5.1% vs. 2.9%; ARR 2.2%, NNT 45.5) is de klinische relevantie zeer beperkt. Daar komt bij dat intensieve glykemische controle ook bijwerkingen geeft. De belangrijkste bijwerking was het verhoogd optreden van hypoglykemie. In de studie van Duckworth et al waren er per 100 patiëntjaren in de controlegroep 383 symptomatische hypoglykemie episoden, terwijl dit aantal in de intensief behandelde groep 1.333 bedroeg (RR=3,5; p<0,001). In een follow-up studie van de UKPDS-studie zijn Holman et al (2008) bij 3.277 patiënten het lange termijn effect van strikte glykemische controle op macrovasculaire eindpunten nagegaan (zie de tabel 6a). De follow-up duur varieerde van 16 – 30 jaar. Bij de start van de studie bedroeg het mediane HbA1c 7.9% en 8.4% in de intensief behandelde groep die initieel sulfonylureumderivaten-insuline en metformine respectievelijk gebruikte, en 8.5% en 8.9% in de conventioneel behandelde groep die initieel sulfonylureumderivaten-insuline en metformine respectievelijk gebruikte. Na een jaar waren de verschillen tussen de groepen verdwenen. Voor de groep die initieel sulfonylureumderivaten-insuline gebruikte, was de kans op diabetes gerelateerde sterfte 17% (95% BI: 4-27%) lager dan in de groep voor wie geen strikte glucoseregulatie gold, terwijl het risico van een myocardinfarct 15% lager was (95% BI: 3-26%). De corresponderende cijfers voor de groep, die metformine initieel gebruikte, zijn: een reductie van 30% (95% BI: 8-47%) respectievelijk 33% (95% BI: 11-49%). Dus decennia na een strikte glykemische behandeling trad er een reductie op van ernstige macrovasculaire complicaties en hieraan gerelateerde sterfte, niet alleen dus bij gebruik van metformine, maar ook bij gebruik van SU-derivaten en insuline.

Glycemische controle bij kwetsbare ouderen Er is geen bewijs dat een strikte glycemische regulatie een vermindering geeft van microvasculaire en macrovasculaire complicaties Bij een lange diabetes duur van > 5 jaar is een strikte glycemische controle niet zinvol Bij nieuw vastgestelde diabetes op hogere leeftijd is een strikte glycemische controle niet zinvol Intensieve glycemische controle kan gepaard met bijwerkingen, met name meer hypoglycemie Levensverwachting < 5-6 jaar is een hogere streefwaarde voor HbA1c van 69 mmol/mol (8,5%) acceptabel Hoofdstuk 6.2

Metformine bij kwetsbare ouderen Metformine is middel van eerste keus Start met lage dosering metformine en verhoog deze geleidelijk vanwege risico op gastrointestinale bijwerkingen Metformine heeft een gunstig effect op sterfte en macrovasculaire eindpunten bij ouderen met een levensverwachting van 6-9 jaar. Vitamine B12 deficiëntie kan bij metformine voorkomen. Voorzichtig bij risico op plotselinge verslechtering van de nierfunctie eGFR/MDRD Home-studie: metforminedosering 30 – 40 ml/min 500 mg 40 – 50 ml/min 1000 mg 50 – 60 ml/min 1500 mg > 60 ml/min 2000 mg

Casus mw. Groenewege Mw. Groenewege, 81 jaar, BMI 28,8 Diabetes sinds: 1994 Osteoporose en 2 nieuwe heupen OAD: metformine 3 dd 850 mg gliclazide 2 dd 80 mg HbA1c: 62 mmol/mol (7,8%), nGlu: 8.4 mmol/l RR: 172/90 mm Hg, eGFR: 54 ml/min Overige medicatie: fosamax Wat vindt u van haar bloeddruk ?

Streefwaarde bloeddruk Streefwaarden voor bloeddruk kunnen soepeler gehanteerd worden dan in de meeste richtlijnen staat vermeld RRsyst > 160 mmHg behandeling overwegen Bij zeer hoge leeftijd zijn nog hogere RR aanvaardbaar RRsyst niet < 140-150 mmHg Levensverwachting van minder dan twee jaar, orthostatische hypotensie, significante bijwerkingen of patiëntenvoorkeuren kunnen redenen zijn om de streefwaarde naar boven bij te stellen Antihypertensieve behandeling heeft bij 80-plussers geen effect op de algehele sterfte, cardiovasculaire sterfte, cerebrovasculaire sterfte en sterfte ten gevolge van coronaire hartziekte, maar vermindert het risico op beroerte, cardiovasculaire incidenten en hartfalen. Bij kwetsbare ouderen met diabetes mellitus is behandeling met antihypertensiva van belang om het risico te verminderen op een beroerte, cardiovasculaire incidenten en hartfalen. Bejan-Angoulvant et al (2010) voerden eveneens een meta-analyse uit van antihypertensieve behandeling versus placebo bij personen van 80 jaar en ouder (N=6.701). Ook in deze studie werden de resultaten van acht gerandomiseerde studies gecombineerd: zes subgroepen (gemiddelde leeftijd 83 jaar; 14% diabetespatiënten), de HYVET pilotstudie (gemiddelde leeftijd 83.8 jaar; aantal diabetespatënten niet gerapporteerd) en de dubbelblinde HYVET studie (gemiddelde leeftijd 83.6 jaar; 6.9% diabetespatiënten). De primaire uitkomstmaat was algehele sterfte. Het relatieve risico van wel vs. geen antihypertensieve behandeling bedroeg 1.06 (95% BI: 0.89-1.25), maar hierbij werd een belangrijke heterogeniteit vastgesteld tussen de acht studies (I² 46%). Wanneer de resultaten van de HYVET studie uit de meta-analyse verwijderd werden, verdween de heterogeniteit. Op basis van de meta-analyse bleek antihypertensieve behandeling geassocieerd te zijn met een significante reductie van het risico op beroerte (RR=0.65; 95% BI: 0.52-0.83), cardiovasculaire incidenten (RR=0.73; 95% BI: 0.62-0.86) en hartfalen (RR=0.50; 95% BI: 0.33-0.76). Deze meta-analyse werd bekritiseerd in de begeleidende editorial van Reboldi et al (2010).

Casus mw. Groenewege Mw. Groenewege, 81 jaar, BMI 28,8 Diabetes sinds: 1994 Osteoporose en 2 nieuwe heupen OAD: metformine 3 dd 850 mg gliclazide 2 dd 80 mg HbA1c: 62 mmol/mol (7,8%), nGlu: 8.4 mmol/l RR: 172/90 mm Hg, eGFR: 54 ml/min Overige medicatie: fosamax Indicatie voor antihypertensieve behandeling ? Zo ja, welke medicatie

Evidence antihypertensieve behandeling bij kwetsbare ouderen Antihypertensieve behandeling heeft bij 80-plussers geen effect op de algehele sterfte, cardiovasculaire sterfte, cerebrovasculaire sterfte en sterfte ten gevolge van coronaire hartziekte, maar vermindert het risico op beroerte, cardiovasculaire incidenten en hartfalen. Bij ouderen met een leeftijd > 70 jaar en een RRsyst >160 geeft een behandeling van de RR met 10 -20 mmHg een reductie van het risico op een ernstige cardiovasculaire gebeurtenis (beroerte of coronaire hartziekte of hartfalen of cardiovasculaire ziekte) met 25 % maar niet van sterfte Bejan-Angoulvant, 2010 BPLTTC, 2005 (meta-analyse) Beckett et al, 2008 Van Bemmel et al, 2007; Oates et al, 2007; Molander et al,2008; Van Hateren 2010

Aanbevelingen Bij kwetsbare oudere een individuele prognostische inschatting maken Bij levensverwachting > 2 jaar is behandeling zinvol Overweeg RR syst >160 mmHg te behandelen tot 10 -15 mmHg van de uitgangswaarde en niet <140-150 mmHg geen orthostatische hypotensie geen daling van de nierfunctie geen cognitieve functiestoornissen voordoen of verergeren Bij zeer hoge leeftijd is nog hogere RR aanvaardbaar Overige overwegingen Het is van belang voor een kwetsbare oudere een individuele prognostische inschatting te maken. Daarbij spelen de volgende factoren een rol: Levensverwachting Bij een levensverwachting van meer dan twee jaar levert een behandeling van de hoge bloeddruk voordelen op. Het is echter verre van eenvoudig een inschatting te maken van de individuele levensverwachting. Bijwerkingen en complicaties Intensievere behandeling van de hoge bloeddruk, d.w.z. met streefwaarden <150 mmHg vergroot het risico op valincidenten door orthostatische hypotensie, bradycardie en verergering van perifeer vaatlijden door betablokkers. Het belang van orthostatische hypotensie moet niet worden onderschat, want het gaat hier om een van de oorzaken van veelvoorkomende duizeligheidsklachten bij ouderen en kan door cerebrale ischemie zelfs leiden tot collaps (Lenders et al, 1990). Het uit zich met verschillende klachten, van zich niet lekker of licht in het hoofd voelen, tot onzekerheid bij het opstaan en lopen en angst om te vallen. Bij orthostatische hypotensie daalt de bloeddruk bij (te snel) opstaan uit zittende of liggende houding (orthostasis = rechtopgaande houding, hypotensie = lage bloeddruk). Normaal stijgt de bloeddruk bij het gaan staan. Om aan te tonen of iemand last heeft van orthostatische hypotensie wordt de bloeddruk eerst liggend en daarna staand gemeten. Bij een verschil van 20 mm kwikdruk of meer in de bovendruk, is er sprake van orthostatische hypotensie (Lenders et al, 1990). Vanuit de huisartsenpraktijk zijn goede ervaringen met een 24-uurs bloeddrukmeting, om hypotensie op te sporen bij patiënten die te maken hebben met klachten als licht in het hoofd en valneigingen. De richtlijnwerkgroep meent in navolging van de CBO-richtlijnwerkgroep cardiovasculair risicomanagement (richtlijn is in ontwikkeling) dat op grond van de bijwerkingen en kanttekeningen bij de werkzaamheid van bètablokkers, monotherapie met bètablokkers niet moet worden aanbevolen. Infecties als een pneumonie of een gecompliceerde urineweginfectie kunnen tot tensiedaling en perfusiestoornissen leiden. Daarom adviseert de richtlijnwerkgroep tijdens ernstige infecties de dosering van antihypertensiva te stoppen. In principe sluit deze werkgroep aan bij de CBO-richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement (update verwacht 2011). De CBO-richtlijn adviseert behandeling van hypertensie bij 80-plussers te overwegen als de systolische bloeddruk >160mmHG is, waarbij deze niet verder dient te dalen dan 140mmHG en om bij een systolische bloeddruk >180mmHG zeker te gaan behandelen. Gezien het feit dat in de meeste grote hypertensiestudies bij ouderen de inclusiewaarde van systolische bloeddruk tussen de 160 en 180 mmHG lag en de gemiddelde systolische bloeddruk van de deelnemende patiënten bij inclusie 173mmHG bedroeg, geeft de richtlijnwerkgroep ter overweging bij kwetsbare ouderen van hogere leeftijd hogere afkapwaardes te hanteren. Patiëntenvoorkeuren Veel kwetsbare ouderen zijn bang om te vallen en een fractuur op te lopen. Daarom is het opsporen van patiënten met klachten als duizeligheid en licht in het hoofd van belang.

Behandeling antihypertensiva 1e keuze: ACE-remmers Indien niet verdragen een Angiotensine-II Indien de gewenste daling van de systolische bloeddruk niet wordt gehaald, geef dan een thiazidediureticum of een calciumantagonist erbij. Beperk tot bij voorkeur twee, maximaal drie antihypertensiva. Controle nierfunctie en kaliumgehalte één tot twee weken na starten van de therapie ACE-remmers zijn bij kwetsbare ouderen met diabetes mellitus middelen van eerste keuze. 5k Indien een kwetsbare oudere met diabetes mellitus type 2 van negroïde herkomst is, dan is een diureticum of een calciumantagonist middel van eerste keuze. 5l Vervang bij een kwetsbare oudere met diabetes mellitus een ACE-remmer door een Angiotensine-II antagonist wanneer een ACE-remmer niet verdragen wordt. 5m Als met de toegepaste medicatie bij de kwetsbare oudere met diabetes mellitus de gewenste daling van de systolische bloeddruk niet wordt gehaald, geef dan een thiazidediureticum of een calciumantagonist erbij. Beperk tot bij voorkeur twee, maximaal drie antihypertensiva. Een lage dosering van twee, maximaal drie antihypertensiva is effectiever dan een hoge dosering van een enkelvoudig gegeven antihypertensivum. 5n Bij de kwetsbare oudere met diabetes mellitus type 2 die een ACE-remmer of een Angiotensine-II antagonist gebruikt, dienen nierfunctie en kaliumgehalte in het serum te worden gecontroleerd één tot twee weken na starten van de therapie. Het is van belang de nierfunctie en het kaliumgehalte voorafgaand aan de start van de medicatie te bepalen. 5o Bij de kwetsbare oudere met diabetes mellitus, die een thiazidediureticum gebruikt, dienen de elektrolyten gecontroleerd te worden binnen een tot twee weken na de start van de therapie, of bij een toename van de dosering en regulier tenminste eenmaal per jaar. Het is van belang de elekrolyten voorafgaand aan de start van de medicatie te bepalen.

Casus dhr. Hugo Dhr. Hugo 83 jaar, BMI 23,3 Diabetes sinds: 1988, MI 2009 OAD: metformine 2 dd 1000 mg NPH insuline 1 dd 14E HbA1c: 72 mol/mol (8,7%), nGlu: 10,4 mmol/l RR: 146/76 mm Hg, eGFR: 45 ml/min Overige medicatie: acetylsalicylzuur 1 dd 80 mg metoprolol 1 dd 100 mg simvastatine 1 dd 40 mg Dat cholesteroltabletje heeft toch geen zin meer voor mij dokter, ik ben al zo oud, wat doe je ?

Evidence Verlaging van het LDL-cholesterol leidt ook op hoge leeftijd (70-79; 80-89 jaar) tot reductie van de sterfte door ischemische hartziekten Statines zijn ook bij ouderen bewezen effectief op de relevante cardio- en cerebrovasculaire eindpunten voor zowel primaire als secundaire preventie. Staken van statines leidt binnen het eerste jaar tot oversterfte Effectiviteit lipidenverlagende interventies om de kans op ernstige cardiovasculaire indicidenten te reduceren (verlaging LDL-cholesterol verhoging HDL-cholesterol en verlaging, van triglyceriden). Uit een meta-analyse van individuele data van de Prospective Studies Collaboration, Lewington et al (2007) (n=900.000; follow-up duur: 12 miljoen persoonjaren) van observationele prospectieve studies, waaronder bloeddruk en cholesterol interventie trials, komt naar voren dat cholesterolverlaging ook op hoge leeftijd (70-79; 80-89 jaar) werkt voor reductie van sterfte door ischemische hartziekten. Voor beroerte werd geen effect – hazard ratio’s waren 1,02 en 1,05 voor de onderscheiden leeftijdsgroepen – gevonden bij de genoemde leeftijdsgroepen. Potentiële confounders waarvoor werd gecorrigeerd waren sekse, body mass index en roken. De waarde van deze meta-analyse wordt beperkt door de aanwezigheid van statistische heterogeniteit voor de individuele studies; dit geldt voor de mortaliteit van zowel ischemische hartziekte als beroerte. Voor deze richtlijn is feit dat het nut van de hoogte van het cholesterol (en de cholesterol verlagende effecten) bij zeer ouderen wordt beschreven, een populatie waar in andere observationele studies paradoxaal de hoogte van het LDL-cholesterol niet correleert met cardiovasculaire sterfterisico (de Ruijter, et al 2009; van Vliet, et al 2008). CTTC, 2008;Afilalo et al, 2008; Brugts et al, 2009 ; Shepherd et al, 2002 Keech et al, 2005; Rubins et al, 2002;Hartweg et al, 2008;Accord Study Group, 2010

Management van lipiden Bij levensverwachting > twee jaar dient te worden gestart met een statine Blijven meten van de lipidenstatus bij kwetsbare ouderen heeft doorgaans geen klinische consequenties. Fibraten niet toevoegen bij statines Plantensterolen, nicotinezuur(-derivaten) en omega-3-vetzuren worden niet aanbevolen bij kwetsbare ouderen. Effectiviteit lipidenverlagende interventies om de kans op ernstige cardiovasculaire indicidenten te reduceren (verlaging LDL-cholesterol verhoging HDL-cholesterol en verlaging, van triglyceriden). Uit een meta-analyse van individuele data van de Prospective Studies Collaboration, Lewington et al (2007) (n=900.000; follow-up duur: 12 miljoen persoonjaren) van observationele prospectieve studies, waaronder bloeddruk en cholesterol interventie trials, komt naar voren dat cholesterolverlaging ook op hoge leeftijd (70-79; 80-89 jaar) werkt voor reductie van sterfte door ischemische hartziekten. Voor beroerte werd geen effect – hazard ratio’s waren 1,02 en 1,05 voor de onderscheiden leeftijdsgroepen – gevonden bij de genoemde leeftijdsgroepen. Potentiële confounders waarvoor werd gecorrigeerd waren sekse, body mass index en roken. De waarde van deze meta-analyse wordt beperkt door de aanwezigheid van statistische heterogeniteit voor de individuele studies; dit geldt voor de mortaliteit van zowel ischemische hartziekte als beroerte. Voor deze richtlijn is feit dat het nut van de hoogte van het cholesterol (en de cholesterol verlagende effecten) bij zeer ouderen wordt beschreven, een populatie waar in andere observationele studies paradoxaal de hoogte van het LDL-cholesterol niet correleert met cardiovasculaire sterfterisico (de Ruijter, et al 2009; van Vliet, et al 2008).

Casus mw. van Holten Mw. van Holten, 78 jaar, BMI 28,3 Diabetes sinds: 1998, MI 2004 OAD: metformine 3 dd 1000 mg actos 1 dd 30 mg HbA1c: 72 mol/mol (8,7%), nGlu: 10,4 mmol/l RR: 162/92 mm Hg, eGFR: 45 ml/min Overige medicatie: HCT 1 dd 12,5 mg sinemet 2 dd 100 mg simvastatine 1 dd 20 mg Problemen: M.Parkinson diabetische voet

Casus mw. van Holten Wat vind u van het HbA1c van mw. van Holten ? Wat vindt u van de medicatie waarop mw. van Holten is ingesteld ? Wat zou uw volgende stap zijn in de antiglycemische behandeling van mw. van Holten ?

Metformine bij kwetsbare ouderen Metformine is middel van eerste keus Start met lage dosering metformine en verhoog deze geleidelijk vanwege risico op gastrointestinale bijwerkingen Metformine heeft een gunstig effect op sterfte en macrovasculaire eindpunten Risico van lactaatacidose door metformine is zeer beperkt Vitamine B12 deficiëntie kan bij metformine voorkomen. Voorzichtig bij risico op plotselinge verslechtering van de nierfunctie eGFR/MDRD Home-studie: metforminedosering 30 – 40 ml/min 500 mg 40 – 50 ml/min 1000 mg 50 – 60 ml/min 1500 mg > 60 ml/min 2000 mg

SU-derivaten bij kwetsbare ouderen Middelen met een lange halfwaardetijd moeten vermeden worden, vanwege de kans op langdurige hypoglycemieën Voorkeur : gliclazide ( NB gliclazide MR is langwerkend ) Educatie over de risico’s van hypoglycemie, mantelzorgers Repaglinide of linagliptine bij een nierinsufficiëntie <30 ml/min

DPP-4 remmers bij kwetsbare ouderen DPP-4 remmers verlagen het HbA1c in een mindere mate als andere orale bloedglucose verlagende middelen Geen hypoglycemieën De effecten van DPP-4 remmers op micro- en macrovasculaire complicaties alsmede mortaliteit zijn nog in onderzoek De gegevens over veiligheid op langere termijn zijn gunstig Voor kwetsbare ouderen wordt het gebruik van DPP-4 remmers niet aanbevolen vanwege onvoldoende voordelen ten opzichte van bestaande middelen en onvoldoende gegevens over effectiviteit en veiligheid op langere termijn.

GLP-1 agonisten bij kwetsbare ouderen Exenatide en liraglutide lijken even effectief als OAD Gewichtsverlies (1,5 -5,5 kg) , geen hypoglycemieën Misselijkheid is bijwerking, meestal van voorbijgaande aard Geen resultaten over microvasculaire of macrovasculaire complicaties of mortaliteit beschikbaar Indien exenatide of liraglutide toch als optie wordt overwogen kan dat alleen met een BMI > 35

Casus mw. van Holten Zou u op grond van de verkregen informatie komen tot een andere stap in de behandeling van mw. Van Holten ?

Casus: dhr. Van Spronsen Dhr. Van Spronsen, 83 jaar, BMI 24, Alleenstaand/ weduwnaar, woont zelfstandig Diabetes sinds: 1998 OAD: metformine 2 dd 500 mg glimeperide 1 dd 6 mg HbA1c: 56 mol/mol (7,3%), nGlu: 8,2 mmol/l RR: 162/78 mm Hg, eGFR: 48 ml/min Overige medicatie: 1 dd HCT 12,5 mg, crestor 1 dd 10 mg U komt bij dhr. Van Spronsen thuis voor kwartaalcontrole DM2 Langwerkend SU, vallen, had langer hypo’s niet herkend , Slaperigheid. Algehele zwakte, licht gevoel in hoofd. Agressief gedrag Vallen door bewustzijnsverlies, bijgeroepen Traag herstel, blijvende neur. verschijnselen Waar moet je op letten , minder streng instellen

Casus: dhr. Van Spronsen Op welke klachten let u specifiek bij deze groep patiënten ? Problemen: verminderde eetlust, meer last van slaperigheid, voelt zich ouder worden , zwakker, soms licht gevoel in hoofd Wat zijn mogelijke oorzaken van dit klachtenpatroon ? Wat is uw verdere beleid ? N NO VM NM VA NA VS O M A S 8.2 12.1 3.6 9.2 4.2 7.3 10.4 9.0 3.8 8.6 3.9 8.0

Hypoglycemie bij kwetsbare ouderen Andere symptomatologie bv neurologische symptomen, licht gevoel in het hoofd en onvastheid Verminderd contra-regulatiesysteem, hypo-unawareness Ernstiger beloop Ernstige gevolgen bv door vallen Trager herstel Tijdelijke of blijvende neurologische uitvalsverschijnselen De kwetsbare oudere met diabetes mellitus en bij voorkeur diens mantelzorger/familie en zorgverleners, dient bij de diagnose de volgende informatie over hypo- en hyperglykemie te krijgen, met periodieke evaluatie: – factoren die hypo- en hyperglykemie uitlokken – preventie daarvan – symptomen en bewaking – behandeling – wanneer een lid van het zorgteam te waarschuwen. Houd hierbij rekening met eventuele cognitieve beperkingen van de kwetsbare oudere. Houd rekening met de individuele behoeften en gewoonten van de kwetsbare oudere. Zelfmanagement enSamenvatting van de literatuur Er zijn in Medline geen artikelen gevonden waarin kwetsbare ouderen met diabetes mellitus onderwerp van studie zijn. In een retrospectieve studie (Jaap et al, 1998) onder ouderen met diabetes mellitus type 2 die met insuline werden behandeld (N=132; leeftijd vanaf 70 jaar; gemiddelde duur van behandeling met insuline 8,8 jaar) was 6,9% bekend met een geschiedenis van cerebrovasculaire ziekte, had 15,3% een ischemische hartziekte en was bij 10,4% sprake van perifeer vaatlijden (Jaap et al, 1998). Van de onderzoekspopulatie gaven 102 personen aan dat zij de afgelopen twee maanden last hadden van hypoglykemie. Zij kregen een lijst van 28 symptomen voorgelegd. Hen werd gevraagd om aan te geven hoe intens ze deze symptomen ervaren hadden. Symptomen werden alleen dan aan hypoglykemie toegeschreven als ze herstelden na oraal toedienen van koolhydraten of parenteraal toedienen van glucose of glucagon. Bepaalde neurologische symptomen van hypoglykemie, zoals een licht gevoel in het hoofd en onvastheid, lijken bij ouderen vaker voor te komen dan bij jongere patiënten met diabetes mellitus. Genoemde symptomen komen – beide in een frequentie van 68,7% - even vaak voor als trillen (71,2%), transpireren (75%), slechte concentratie (68,7%) en zwakte (65,4%). In een kleine studie (tien personen jonger dan 30 jaar en negen gezonde personen van 65 jaar of ouder) van Meneilly et al (1994) was er tussen jongeren en ouderen geen verschil in neurologische symptomen van hypoglykemie zoals wazig zien, zwakte, honger, vermoeidheid, duizeligheid, moeite met concentreren, flauwte en tintelingen (Meneilly et al, 1994). De verschillen in uitkomsten van beide studies worden mogelijk veroorzaakt doordat in de studie geen leeftijdspecifieke vragenlijst werd gebruikt.

Hypoglycemie, symptomen Duizelingen, incontinentie. Verwardheid of desoriëntatie. Slechte concentratie Slechte coördinatie Slaperigheid Algehele zwakte Licht gevoel in hoofd Transpireren, bleek zien Cognitieve beperking Veranderd, agressief gedrag Veranderde persoonlijkheid en stemming (apathie of depressie) Vallen, onvastheid Hallucinaties Myocardinfarct Toevallen, insulten Beroerte, neurologische uitval lijkend op een CVA Coma, overlijden

Take home messages Hoger HbA1c als streefwaarde Hogere syst. RR als streefwaarde Voorkom hypoglycemieen Toegenomen valneiging: hypoglycemie, hypotensie, visusproblemen Minder bewegen, minder eetlust DM2 kan afname cognitieve functies en depressie geven Incontinentie door autonome neuropathie of hyperglycemie Regelmatige evaluatie van voedingspatroon en de voedingsstatus (o.a. mogelijke deficiëntie B12)

Einde Bedankt voor uw aandacht Vragen ?