geneesmiddelen ivm bloedstolling BMW Katzung p

Presentatie over: "geneesmiddelen ivm bloedstolling BMW Katzung p"— Transcript van de presentatie:

1 geneesmiddelen ivm bloedstolling BMW Katzung p 543-556

2 Indirecte thrombine inhibitoren
Niet-gefractioneerd heparine (mw ) LMWH low molecular weight heparin Fondaparinux synthetisch pentasaccharide Binden aan antithrombin en verhogen de inactivatie van Xa door antithrombin Heparine en LMWH (minder) verhogen daarenboven de inactivatie van thrombine (IIa) door antithrombine

3 Indirecte thrombine inhibitoren
Omdat (unfractionated) heparine uit een mengsel van moleculen van verschillend MW bestaat, is de correlatie tussen de concentratie van een bepaald heparine-product en het effect op bloedstolling slecht  aPTT monitoring noodzakelijk Bij LMWH is correlatie duidelijk beter (en er is geen “dosering” nodig op basis van aPTT meting) betere biol. beschikbaarheid gelijke efficacy minder frequente toediening

4 heparin Nevenwerkingen bloeding (CI)
thrombocytopenie (minder bij LMWH) transiënt (tgv heparin-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie) ernstig (tgv heparin-geïnduceerde anti-bloedplaatjes-AS) long term: osteoporose 100 U of UH is neutraliseerbaar met 1 mg protamine

5 - Coumarines of VKA Vit K gereduceerd vit K
gereduceerd vit K= actief vit K en dit is cofactor in carboxylatie van de stollingsfactoren II, VII, IX, X rodenticide epoxide reductase

6 VKA, coumarines Antistolling: functionele concentratie van de 4 stollingsfactoren moet dalen tot 20%. Bij het opstarten van coumarines is er een inductiefase (verschillend effect op de verschillende factoren) met nadien een stabiele fase. PT= prothrombinetijd bloed afnemen voor PT-bepaling (op citraat of EDTA: chelatie van Ca, wat nodig is voor binding van II, VII, IX en X aan geactiveerde bloedplaatjes) PT wordt op plasma uitgevoerd met toevoegen van fosfolipidenvesikels, weefselfactor en Ca PT geeft de tijd weer die nodig is tussen toevoegen van de verschillende elementen aan plasma en de transitie van vloeibare naar gelfase (fibrinogeen  fibrine) door WHO gestandaardiseerde test INR INR= PT (sec) patiënt PT gemiddelde nl. patiënt INR bij DVT, longembool, VKF: 2 à 3 bij kunstkleppen 2.5 à 3.5 (afhankelijk van type KK en van thrombogeen risico bij patiënt)

7 VKA, coumarines Belang van TITR/ Time Into Target Range
Hoe vaak controle INR? voor start- na 3 d , 5d- 2x/week - 1x/week als stabiel: 1 à 2 x/maand Belang van TITR/ Time Into Target Range clinical practice ~ 50% clinical practice met FU in specifieke bloedingsklinieken ~60% trial setting ~70% Quid point of care devices (self-management)? Grotere TITR Betere globale overleving dan klassieke FU

8 Is efficacy/safety profiel beter dan van VKA? Geen monitoring?
Orale factor Xa inhibitoren Factor Xa is vooral verantwoordelijk voor klonter-geassocieerde pro-coagulerende activiteit en selectieve inhibitie van factor Xa inhibeert klontervorming door de omzetting van prothrombine naar thrombine te voorkomen. Cf. o.a. Treatment of Proximal Deep-Vein Thrombosis With the Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban (BAY ): The ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) Study. Circulation, 2007; 116(2): Verschillende trials met directe selectieve orale factor Xa inhibitoren zijn lopende. Is efficacy/safety profiel beter dan van VKA? Geen monitoring?

9 Thrombin inhibitors (cf Katzung)
Leeches of bloedzuigers (Hirudo medicinalis) om trombose te voorkomen in kleine vaten na heelkunde (vb. aannaaien vinger) Hirudin = specifieke irreversibele thrombin inhibitor uit de bloedzuiger wordt nu recombinant aangemaakt: lepirudin (FDA)

10 Thrombocytaggregatieremmers

11 Thrombocytaggregatieremmers
Aspirine (acetylsalicylzuur) aan lage dosering  irreversibele inhibitie van het cyclo-oxygenase (vooral COX-1) in thrombocyten en endotheelcellen. Deze laatste kunnen echter nieuw enzym synthetiseren terwijl thrombocyten dit niet kunnen.  thrombocyten zijn dus gevoeliger wat betreft de inhibitie van het cyclo-oxygenase dan endotheelcellen. Aan lage dosering inhibeert aspirine preferentieel het cyclo-oxygenase in de thrombocyten. Dus: Een lage dosis aspirine inhibeert de vorming van het TXA2 (in thrombocyten) zonder de vorming van PGI2 (in endotheel) belangrijk te beïnvloeden; TXA2 bevordert thrombocytaggregatie terwijl PGI2 deze inhibeert. De selectieve daling van TXA2 vertraagt dus de aggregatie.

12 Thrombocytaggregatieremmers
Aspirine (acetylsalicylzuur) in cv preventie noodzakelijke dosering voor deze indicatie: mg/dag

13 Aspirin and mortality from coronary bypass surgery
NEJM 2002 Aspirin and mortality from coronary bypass surgery

14 Low-Dose Aspirin for the Prevention of Atherothrombosis NEJM 2005 353:2373-2383
Estimated Rates of Upper Gastrointestinal Complications in Men, According to Age and the Presence or Absence of a History of Such Complications and Regular Treatment with Low-Dose Aspirin Figure 5. Estimated Rates of Upper Gastrointestinal Complications in Men, According to Age and the Presence or Absence of a History of Such Complications and Regular Treatment with Low-Dose Aspirin. The solid lines connecting each pair of blue and red symbols depict the absolute excess of complications related to aspirin therapy. Data are from Garcia Rodriguez et al.61 and unpublished results from S. Hernandez-Diaz and L.A. Garcia Rodriguez. Estimated Rates of Upper GI Complications in Men, According to Age and the Presence or Absence of a History of Such Complications and Regular Treatment with Low-Dose Aspirin. The solid lines connecting each pair of blue and red symbols depict the absolute excess of complications related to aspirin therapy. Patrono C et al. N Engl J Med 2005;353:

15 Thrombocytaggregatieremmers
Dipyridamole discussie over de doeltreffendheid van dipyridamole. In combinatie met ASA is dit aangewezen in secundaire preventie van TIA/ischemische CVA.

16 Thrombocytaggregatieremmers
Thienopyridines: ticlopidine/ clopidogrel thienopyridines inhiberen bloedplaatjesaggregatie door de ADP-pathway in blpl. te inhiberen geen effect op PG-metabolisme! neveneffecten: nausea, diarrhee, bloeding (5%), bij ticlopidine neutropenie (1%; kontrole bloedbeeld!)

17 Glycoprotein IIb/IIIa inhibitoren
Bij acute coronaire syndromen, en bij percutane coronaire interventies (= erg thrombogene situaties) Abciximab Eptifibatide Tirofiban (namen niet te kennen)

18 Fibrinolytica Katzung p 552

19 Klinisch gebruik van anti-plaatjes farmaca
belangrijkste: ASA vooral gebruik i.v.m. arteriële thrombose o.a. AMI hoog risico op MI o.a.: -post-MI -met symptomen van atherosclerose (angor, TIA, claudicatio) na CABG na coronaire stenting (evt. + clopidogrel/ticlopidine) acute cerebrale thrombose VKF als contra-indicatie voor orale anticoagulantia diabetes en > 35 jaar er zijn quasi geen situaties waarbij ASA moet onderbroken worden (bij meeste HK wordt ASA verdergezet)

20 Klinisch gebruik van anti-coagulantia
vooral gebruik i.v.m. veneuze thrombose o.a. preventie van DVT (vb. preoperatief) preventie van uitbreiding DVT of recidief longembool preventie thrombose en embolisatie bij VKF preventie thrombose op prosthetische hartkleppen preventie klontervorming in extracorporeale circulatie heparine bij instabiele angor heparine (of LMWHs) voor acuut, kortdurend gebruik orale anticoagulantia voor chronisch gebruik Cave (tijdelijke) stop van anticoagulantia-antiaggregantia!!!!!!