ONTDEKKING VAN EEN NIEUWE STOF OF MOLECULE

Presentatie over: "ONTDEKKING VAN EEN NIEUWE STOF OF MOLECULE"— Transcript van de presentatie:

1 ONTDEKKING VAN EEN NIEUWE STOF OF MOLECULE
Korte Inhoud Algemene inleiding Fundamenteel onderzoek Maken en selecteren van nieuwe moleculen Domeinen waarin onderzoek & ontwikkeling plaatsvinden Nieuwe evoluties: de komst van biotechnologie Patentaanvraag

2 ALGEMENE INLEIDING WAT IS EEN GENEESMIDDEL?
Een geneesmiddel (of medicijn) is een chemische stof die een bepaalde, gewenste werking op het (dierlijk of menselijk) lichaam uitoefent. De wetenschap van de geneesmiddelen heet farmacologie of geneesmiddelenleer. Het voorschrijven van geneesmiddelen wordt ook wel farmacotherapie of geneesmiddelentherapie genoemd. Veel geneesmiddelen hebben een plantaardige, dierlijke of andere biologische oorsprong maar de meeste worden tegenwoordig synthetisch gemaakt. Maart 2004: Europese richtlijn inzake definitie van een geneesmiddel. In de Europese richtlijn (2001/83/EG) wordt volgende definitie gegeven: "Geneesmiddel: elke enkelvoudige of samengestelde substantie, aangediend als hebbende therapeutische of profylactische eigenschappen met betrekking tot ziekten bij de mens of elke enkelvoudige of samengestelde substantie die bij de mens kan worden gebruikt of aan de mens kan worden toegediend om hetzij fysiologische functies te herstellen, te verbeteren of te wijzigen door een farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect te bewerkstelligen, hetzij om een medische diagnose te stellen” (nieuwe definitie ingevoerd door de Europese richtlijn 2004/27/EG van 31 maart 2004) Ref.

3 ALGEMENE INLEIDING WAT IS EEN GENEESMIDDEL?
Volgens de Europese richtlijn hoeft een geneesmiddel niet altijd te genezen. We kunnen verschillende soorten van middelen onderscheiden die aan de definitie beantwoorden: middelen met een genezende werking (therapeutische werking) middelen die een aandoening kunnen voorkomen (preventieve actie) middelen die dienen om een diagnose te stellen middelen die dienen om bepaalde lichaamsfuncties te verbeteren of te herstellen middelen die dienen om klachten en symptomen te behandelen (symptomatische werking) middelen die andere therapieën / behandelingen mogelijk maken Niet alle geneesmiddelen genezen, daarom zijn ze echter niet minder nuttig en niet minder nodig. Neem bijvoorbeeld de preventieve geneesmiddelen, zij genezen niets maar voorkomen wel dat gezonde mensen ziek worden. Het klassieke voorbeeld hiervan zijn de middelen gebruikt voor vaccinatie die ons beschermen tegen infectieziekten zoals bvb. polio of kinderverlamming. Dan zijn er nog de middelen die gebruikt worden om de juiste diagnose te stellen, bv. de oogdruppels die een oogarts gebruikt tijdens een oogonderzoek. Zonder deze druppels is hij of zij niet in staat om alle details van het oog te onderscheiden. Verder zijn er ook de symptomatische geneesmiddelen, zij onderdrukken hinderlijke of zelfs gevaarlijke symptomen zoals pijn of koorts. Ze genezen de aandoening niet die de pijn of de koorts veroorzaakt. Maar leven zonder of met minder pijn is zonder twijfel een stuk draaglijker dan leven met pijn. Van koorts weten we dat die gevaarlijk kan oplopen en bij kleine kinderen zelfs aanleiding kan geven tot het optreden van koortsstuipen. Reden genoeg om deze symptomen te behandelen. Een andere klasse zijn de middelen die dienen om de fysiologische functies bij de mens te herstellen, te verbeteren of te wijzigen, hierbij denken we aan de middelen die gebruikt worden bij de behandeling van hoge bloeddruk of hoge cholesterol. Een ander voorbeeld is insuline bij de behandeling van diabetes. Insuline toediening geneest de ziekte niet maar laat wel toe dat ingenomen suikers op een normale manier worden gebruikt in het lichaam. Tenslotte zijn er nog middelen die gebruikt worden om een andere behandeling mogelijk te maken. We denken hier bv. aan de middelen die gebruikt worden om een patiënt tijdens een chirurgische ingreep te verdoven. Ref.

4 ALGEMENE INLEIDING HISTORISCHE EVOLUTIE VAN GENEESMIDDELENONDERZOEK
2000 vC Oude Egyptische geneeskunde: gebruik van zalven, inhalatieproducten en pillen. Men kende opium, lijnzaad, cannabis en senna. Oude Grieken en Romeinen: planten en kruiden Middeleeuwen: opium als anestheticum 1500 nC Arabische geneeskunst: medicijnen op basis van planten en mineralen In 2000 voor Christus kenden de oude Egyptenaren al apothekers, ze maakten zalven, inhalatieproducten en pillen waarbij planten als basis werden gebruikt. In hun bereidingen waren stoffen zoals opium, cannabis, lijnzaad en senna aanwezig. Ook de oude Grieken en Romeinen gebruikten medicijnen bereid uit planten en kruiden. Tijdens de middeleeuwen werd opium gebruikt als anestheticum tijdens chirurgische ingrepen of bij het toenaaien van wonden. Er werd wijn gebruikt om de wonden te reinigen en infecties te voorkomen. De pest trachtte men te bestrijden met medicijnen op basis van kruiden. Tijdens de periode 700 tot 1500 na Christus, na de val van het Romeinse Rijk, werd de Arabische Wereld het centrum van alle wetenschappelijke en medische kennis. Arabische apothekers specialiseerden zich in het maken van mengsels van planten en mineralen. Hoewel ze geen notie hadden van het bestaan van micro-organismen en bacteriën, gebruikten ze alcohol om te ontsmetten.

5 ALGEMENE INLEIDING HISTORISCHE EVOLUTIE VAN GENEESMIDDELENONDERZOEK
Renaissance: kennis van de menselijke anatomie (Vesalius, Da Vinci) 18°-19° eeuw: microscopische revolutie eerste vaccinatie door E. Jenner Pasteur en Koch: ontdekking van micro-organismen als oorzaak van infecties Tijdens de renaissance groeide de kennis over de menselijke anatomie, dankzij mannen als Andreas Vesalius en Leonardo Da Vinci die minutieus het menselijke lichaam in kaart brachten. In 1628 kwam W. Harvey met een nieuwe theorie waarin hij beschreef hoe het hart als spierpomp functioneert en het bloed door de bloedvaten pompt. Er werden nieuwe medicijnen ontwikkeld op basis van de nieuwe planten en kruiden die door ontdekkingsreizigers werden meegebracht. Zo haalde men uit de bast van de Quina boom de stof kinine die we vandaag nog steeds gebruiken tegen malaria. Laudanum was een pijnstiller die op vrij grote schaal werd gebruikt. Tijdens de 18de en 19de eeuw waren de leefomstandigheden zeer onhygiënisch en vuil, men leefde dicht op mekaar, er waren povere sanitaire voorzieningen en drinkwater was vervuild. Mensen stierven dan ook massaal aan ziekten zoals cholera, tuberculose, mazelen en longontsteking. Het inzicht in het ontstaan van ziekten kende een enorme sprong voorwaarts toen een Nederlandse klokkenmaker, Anton Van Leeuwenhoek, de eerste microscoop maakte met een glazen lens. In 1796 voerde E. Jenner zijn eerste vaccinatie-experiment uit. Hij infecteerde opzettelijk een 8-jarig jongetje met etter uit een koepokkenletsel, het jongetje werd ziek maar herstelde. Jenner infecteerde hem opnieuw, ditmaal met de dodelijke echte pokken. De jongen werd niet ziek en het principe van vaccinatie had zijn intrede gemaakt.

6 ALGEMENE INLEIDING HISTORISCHE EVOLUTIE VAN GENEESMIDDELENONDERZOEK
1840: ontdekking van ether, chloroform en cocaïne als verdovende middelen Belang van goede hygiëne en gebruik van carbolzuur als antisepticum (Semmelweiss) 20ste eeuw: ontdekking van nieuwe geneesmiddelen, in het begin eerder toevallige vondsten (bvb penicilline door Alexander Fleming) In het begin van deze eeuw bestond de ontdekking van nieuwe stoffen eerder uit toevallige vondsten. Het eerste antibioticum werd toevallig ontdekt door Fleming toen deze vaststelde dat een bepaalde schimmel de groei van bacteriën tegenhield. Tijdens de tweede wereldoorlog werd de productie van penicilline een topprioriteit, de geneesmiddelenbedrijven zoals we ze vandaag kennen werden geboren.

7 ALGEMENE INLEIDING HISTORISCHE EVOLUTIE VAN GENEESMIDDELENONDERZOEK
Geleidelijk aan meer gericht onderzoek Op orgaan- / weefselniveau Op cellulair niveau Op moleculair / receptorniveau Aanvankelijk speelde toeval nog een zeer grote rol en leerde men vooral uit fouten en mislukkingen, er was weinig gericht onderzoek. Nadien is men gaan zoeken naar middelen die een invloed zouden kunnen uitoefenen op bepaalde onderliggende (pathosfysiologische) werkingsmechanismen, dit op het niveau van een orgaan of een groep van cellen. Naarmate de kennis van de onderliggende oorzaken van bepaalde ziektebeelden toenam en men meer gedetailleerd wist waar iets « fout » liep werd ook het geneesmiddelenonderzoek meer gericht. Er werden meer doelgericht geneesmiddelen ontwikkeld op niveau van de onderdelen van een cel bvb. ter hoogte van receptoren. De laatste decennia kende men met de komst van de moderne biotechnologie een heel nieuwe evolutie. De ontrafeling van het menselijke genoom (genetisch materiaal) speelde daarbij een cruciale rol. De biotechnologie zorgde voor een aantal veranderingen, zo is men nu in staat om met bepaalde technieken lichaamseigen stoffen (hormonen, eiwitten) aan te maken. Verder kan men nu ook in een aantal gevallen inwerken op ziektebeelden waar een genetisch probleem aan de oorsprong ligt. Tot slot zal men in de toekomst ook geneesmiddelen ontwikkelen waarvan men weet dat ze beter bij iemand met een bepaalde genetische typering gaan werken. We evolueren dus meer in de richting van de ontwikkeling van “geneesmiddelen op maat”. De toekomst: biotechnologie & geneesmiddelen op maat

8 PRIJS EN TERUGBETALING REGISTRATIEPROCEDURE
ALGEMENE INLEIDING DE LEVENSCYCLUS VAN EEN GENEESMIDDEL VANDAAG stap 1 ONTDEKKING NIEUWE MOLECULE stap 2 PREKLINISCH ONDERZOEK stap 3 KLINISCH ONDERZOEK stap 4 FDA/EMEA REVIEW Stap 6 LANCERING Stap 5 PRIJS EN TERUGBETALING moleculen 250 moleculen fase 1 fase 2 REGISTRATIEPROCEDURE fase 3 1 geregistreerd geneesmiddel gezonde vrijwilligers patiënten patiënten 2,9 jaar Vooraleer een nieuw geneesmiddel in de apotheek verkrijgbaar is, doorloopt het een hele cyclus die gemiddeld ongeveer 13 jaar in beslag neemt. In deze cyclus onderscheiden we een aantal stappen die we achtereenvolgens van nabij zullen bekijken. Men kan stellen dat er ongeveer nieuwe stoffen of moleculen aan deze cyclus beginnen. Uiteindelijk zal er daarvan 1 op de markt verkrijgbaar zijn als nieuw geneesmiddel. Van de grote hoeveelheid potentieel interessante stoffen die onderzocht worden zal de overgrote meerderheid dus uiteindelijk nooit een geneesmiddel worden. In dit deel bevinden we ons in de allereerste fase waarbij de ontdekking en het maken van een nieuwe stof of molecule centraal staat. Deze fase van onderzoek situeert zich nog voor de fase waarin de stof op weefselculturen of dieren zal getest worden. 1,5 jaar 5,7 jaar 1,3 jaar 1,5 jaar 7 à 9 jaar Van registratie tot lancering/terugbetaling Van lancering tot patentverlies Van de ontdekking van een nieuwe stof tot registratie Gemiddelde tijdsduur van elke fase: bron CMR International Factbook 2004 (Centre for Medicines Research International)

9 Het verwerven van kennis over werkingsmechanismen van ziekten
II. FUNDAMENTEEL ONDERZOEK WAT VOORAFGAAT AAN HET ZOEKEN NAAR EN DE ONTWIKKELING VAN NIEUWE GENEESMIDDELEN Het verwerven van kennis over werkingsmechanismen van ziekten Fundamenteel wetenschappelijk onderzoek gebeurt voor een groot deel op universitair niveau en in de privésector Geneesmiddelenbedrijven ontwikkelen 90% van alle geneesmiddelen Onder fundamenteel onderzoek verstaat men het verwerven van kennis over de onderliggende mechanismen die een rol spelen bij het ontstaan van ziekten. Men gaat op zoek naar elementen, sleutels die een rol spelen bij het ontstaan van ziekten en het verloop van ziekteprocessen. Men moet eerst en vooral begrijpen wat er fout loopt tijdens al de biochemische processen die zich in ons lichaam afspelen vooraleer men gericht naar oplossingen kan gaan zoeken. Het verwerven van deze kennis gebeurt tijdens dit fundamenteel onderzoek dat zich voornamelijk afspeelt in universiteiten maar ook in de bedrijven die geneesmiddelen maken. Deze laatste nemen daarbij ook 90% van de verdere ontwikkeling van een geneesmiddel voor hun rekening. Hierbij worden ook steeds nieuwe onderzoekstechnieken ontwikkeld.

10 Identificeren van een aangrijpingspunt in het ziektemechanisme
III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULEN ZOEKEN VAN EEN NAALD IN EEN HOOIBERG Of beter: het zoeken van twee naalden in twee hooibergen en kijken of ze mekaar kunnen vinden Identificeren van een aangrijpingspunt in het ziektemechanisme Identificeren van een molecule die hierop kan inwerken Kijken of de molecule de ziektegeschiedenis effectief beïnvloedt De zoektocht naar een nieuw geneesmiddel wordt wel eens vergeleken met het zoeken naar een naald in een hooiberg. Of nog meer precies: het zoeken naar twee naalden in twee hooibergen. Enerzijds moet men in een ziekteproces een aangrijpingspunt identificeren waarvan men denkt dat, indien men hier een wijziging op kan aanbrengen, men het verloop van de ziekte gaat kunnen wijzigen. Anderzijds moet men de geschikte chemische verbinding (nieuwe molecule) kunnen maken die op dit aangrijpingspunt zou kunnen inwerken. Tot slot moet de invloed van de nieuwe molecule op het aangrijpingspunt tot gevolg hebben dat de ziekte of het ziekteverloop ook daadwerkelijk wordt beïnvloed. Ref.

11 Traditionele biologische aanpak functionele en structurele informatie
III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULEN IDENTIFICATIE VAN EEN BIOLOGISCH AANGRIJPINGSPUNT Een biologisch aangrijpingspunt vinden dat gekoppeld kan worden aan de ziekte Traditionele biologische aanpak functionele en structurele informatie op moleculair en cellulair niveau Nieuwe benadering via genetica studie van de proteïnen In het menselijk lichaam spelen proteïnen een zeer belangrijke rol, ook bij het ontstaan van ziekteprocessen. Het zijn eigenlijk zowat de belangrijkste sleutels tot het begrijpen van ziekteprocessen en het zoeken naar oplossingen. Bij de traditionele biologisch aanpak gaat men zoeken naar sleutels op het niveau van de cel of op het niveau van de proteïne zelf, zijn er bvb structurele afwijkingen die worden gezien? De laatste decennia is er een nieuwe benaderingswijze, men tracht de aangrijpingspunten te zoeken op het niveau van de genen. De genen bevatten al de erfelijke informatie die nodig is voor de aanmaak van de bewuste proteïnen. Men kijkt ook naar de interacties die optreden tussen de verschillende genen. Men gaat ook de proteïnen zelf op een andere manier bestuderen, naast de studie van de structuur op zich kijkt men ook meer en meer naar de interacties die optreden tussen de verschillende proteïnen. Al deze technieken en benaderingswijzen worden gebruikt om aangrijpingspunten te zoeken waarop een geneesmiddel eventueel zou kunnen inwerken.

12 I III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULEN VALIDATIE VAN HET BIOLOGISCH AANGRIJPINGSPUNT Aantonen dat het wijzigen van een biologisch aangrijpingspunt ook resulteert in een wijziging van het ziekteverloop. Het aangrijpingspunt moet bereikbaar zijn voor een eventueel geneesmiddel Men gaat onderzoeken of het aangrijpingspunt bereikbaar is voor eventuele chemische verbindingen, kan een verbinding erin slagen om het aangrijpingspunt te wijzigen? En zal deze wijziging dan ook resulteren in een gewijzigd ziekteverloop? Als het aangrijpingspunt inderdaad relevant blijkt, dan zal de zoektocht naar de geschikte molecule kunnen beginnen. De bedoeling is om nieuwe moleculen te creëren die ziekteprocessen onderbreken, soms door de voortplanting van een virus of bacterie te voorkomen. Of door het vermogen van het lichaam te versterken om bepaalde stoffen, die een rol spelen bij de ziekte, te produceren of juist te vernietigen of de werking ervan tegen te gaan.

13 III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULEN DE SCREENING VAN POTENTIELE MOLECULEN
Chemici, farmacologen en biologen screenen duizenden bestaande moleculen of creëren er nieuwe. Er worden tot duizenden “lead compounds” (of beloftevolle verbindingen) gemaakt. Het zijn stoffen die mogelijk kunnen inwerken op mechanismen die aan de basis liggen van bepaalde ziekten of aandoeningen Om de gloeilamp uit te vinden moest Thomas Edison vele materialen testen om één geschikte vezel te vinden. Men zegt dat Edison in de dagen voor zijn ontdekking met een gasmaatschappij moest concurreren om het recht te bekomen om straatverlichting te organiseren en dat hij een strakke deadline had. Toen de deadline naderde, kwam een groep van functionarissen naar zijn laboratorium om te zien welke vorderingen hij maakte. Terwijl ze toekeken testte Edison vier verschillende materialen, geen enkel werkte. Een van de functionarissen was bezorgd over de herhaalde mislukkingen van Edison. Maar die zag de dingen anders. “Mislukking?” antwoordde hij. “Zeker niet. Ik ken nu weer vier materialen die niet geschikt zijn.” Hedendaagse onderzoekers hebben uiteraard voordelen tegenover Edison. In het farmaceutische onderzoek beschikt men over de technologie om meer nauwkeurig chemische structuren te ontwerpen waardoor de kans op het ontdekken of ontwerpen van een stof die aan bepaalde doelstellingen beantwoordt, aanzienlijk vergroot. Hoewel de vooruitgang het mogelijk maakt dit efficiënter te doen dan vroeger, blijft de uitdaging van het ontdekken van een nieuwe molecule een moeilijk en tijdrovend proces. Evenals Edison blijven de wetenschappers het grootste deel van hun tijd, vaak heel hun carrière, besteden aan verbindingen die uiteindelijk nooit geneesmiddelen zullen worden.

14 III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULEN
Geneesmiddelenbedrijven beschikken over “bibliotheken” waarin grote hoeveelheden (sommige met 5 miljoen) nieuwe verbindingen zijn opgeslagen. Deze bibliotheken bevatten natuurlijke stoffen (zoals zeewieren, schimmels, plantenextracten), maar de overgrote meerderheid zijn nieuw gemaakte verbindingen. Door de techniek van combinatiechemie gaat men systematisch verschillende deeltjes als bouwstenen aan elkaar zetten, telkens in verschillende combinaties. Al deze verbindingen worden dan bewaard in een bibliotheek. Bij de zoektocht naar een nieuw geneesmiddel zullen grote aantallen van de verbindingen simultaan gescreend worden en gaat men degene die zouden kunnen inwerken op het aangrijpingspunt selecteren. Soms vindt men de gewenste verbinding niet en gaat men ze moeten maken. Wetenschappers beginnen vaak met zich de structuren van mogelijk veelbelovende moleculen in te beelden, waarbij ze in de eerste plaats gebruik maken van hun ervaring en biomedische basiskennis. Zodra er een “ontwerp” voor een nieuwe molecule is, gaat de chemicus naar het laboratorium om de molecule te synthetiseren. Dit kan vele maanden duren en eindigt niet altijd succesvol. Identificatie van nieuwe verbindingen Screenen van “bibliotheken” van verbindingen Aanmaken van nieuwe verbindingen

15 I III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULEN HET AANMAKEN VAN NIEUWE VERBINDINGEN Voorbeeld van een geautomatiseerd systeem met een ultrahoge verwerkingscapaciteit om verschillende chemische reagentia (stoffen) bij elkaar te voegen. Een camera laat toe om de extreem kleine hoeveelheden vloeistof, die met het blote oog niet zichtbaar zijn, te meten en te monitoren.

16 I III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULEN HET SELECTEREN / SCREENEN VAN EEN BIBLIOTHEEK MET VERBINDINGEN Dit is een voorbeeld van een bibliotheek met meer dan een half miljoen nieuwe chemische verbindingen. Het gaat hier om stalen van verbindingen die op een droge manier worden bewaard in gemarkeerde flesjes. Door de unieke barcode van elk flesje kan men zeer snel op een geautomatiseerde manier de stalen die men wenst selecteren.

17 Testen van de nieuwe of geselecteerde verbindingen
III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULEN DE OPTIMIZATIE VAN POTENTIELE MOLECULEN Nadat een aantal (vaak duizenden) nieuwe verbindingen werden geselecteerd en/of aangemaakt gaat men ze testen door de interactie te bestuderen tussen de verbinding en het eerder geïdentificeerde aangrijpingspunt. De verbinding zal verfijnd en gewijzigd worden en vervolgens getest worden – essentieel in een proefbuis – om het effect ervan op een bepaald doelwit (een virus, een enzym, een receptor…) te observeren. Testen van de nieuwe of geselecteerde verbindingen Verfijnen en verder zuiveren van de verbindingen Selectie van “lead compounds”

18 « in silico » modellering « in vitro » testen
III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULEN DE OPTIMIZATIE VAN POTENTIELE MOLECULEN « in silico » modellering « in vitro » testen De nieuwe verbinding gaat eerst “in silico” (via de computer) gemodelleerd worden en daarna “in vitro” (in proefbuizen of celculturen) getest worden. Men gebruikt computers om de chemische verbindingen en de biologische aangrijpingspunten te kunnen visualiseren en te kijken of de nieuwe stof zich kan binden aan het aangrijpingspunt. De nieuwe stoffen kunnen hierbij dan nog worden bijgeschaafd (of gemodelleerd). Daarna worden ze getest op biologisch materiaal zoals celculturen. De meeste chemische verbindingen blijken niet actief te zijn. Maar de negatieve bevindingen leveren kennis op die bijkomende syntheses oriënteert. Wanneer een wetenschapper na verloop van tijd veelbelovende resultaten ziet, begint een nieuwe fase van onderzoek. Andere moleculen die op de oorspronkelijke lijken, worden gesynthetiseerd en verder getest. Er worden moleculen bijgemaakt en getest op basis van de resultaten van vroegere testen. Het doel is om het effect van kleine structurele veranderingen in de molecule op de biologische activiteit te analyseren, waarbij de structuur steeds meer wordt verfijnd. Het proces van synthetiseren, testen, opnieuw synthetiseren en testen is het hart van deze onderzoeksfase. Dit proces speelt zich overigens voor 90% af in de laboratoria van de, met privé-kapitaal gefinancierde geneesmiddelenbedrijven. Vaak eindigt het vroege onderzoekstadium met een beslissing om een project dat niet aan de verwachtingen voldoet, te beëindigen. Af en toe echter is één van de moleculen veelbelovend en wordt ze geselecteerd voor verdere testen. Deze beloftevolle molecule wordt een “lead compound" genoemd.

19 Op punt stellen van het productieproces Eerste onderzoek « in vivo »
III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULEN HET EERSTE PREKLINISCH ONDERZOEK Vooraleer een bedrijf het nieuwe geneesmiddel verder in de eerste preklinische en klinische studies kan onderzoeken moet het zeker zijn dat het in staat is om het geneesmiddel op grote schaal aan te maken. Het productieproces moet dus eerst op punt staan en dit volgens de internationale richtlijnen (GMP: Good Manufacturing Guidelines). Enerzijds moet het actief bestanddeel (de nieuwe stof) worden aangemaakt, anderzijds zal ze gemengd moeten worden met een aantal andere bestanddelen die zullen toelaten dat het geneesmiddel doeltreffend kan worden ingenomen. De volgende stap is het bestuderen van het effect op dieren, meestal knaagdieren. Aangezien er in dit stadium weinig over de nieuwe molecule geweten is, zou testen bij mensen onveilig zijn. De wet eist dat bepaalde types van dierproeven worden uitgevoerd alvorens mensen bloot te stellen aan een nieuwe stof. Zo worden de “preklinische” doeltreffendheids- en veiligheidsstudies uitgevoerd bij dieren. Een belangrijk obstakel in dit stadium is dat ziekteprocessen vaak anders zijn bij dieren dan bij mensen. Er kunnen soms maanden of jaren besteed worden aan het vinden van de juiste diermodellen om resultaten te produceren die volgens de wetenschappers de resultaten bij de mens nabootsen. De laatste jaren ontwikkelden bedrijven technologieën die hen in staat stellen om humane modellen te produceren – bijvoorbeeld door het klonen van menselijke receptoren. Op punt stellen van het productieproces Eerste onderzoek « in vivo »

20 IV. DOMEINEN WAARIN ONDERZOEK & ONTWIKKELING PLAATSVINDEN
ziekte geneesmiddel Er bestaan enorm veel verschillende ziektebeelden. In veel domeinen zijn er therapieën beschikbaar, soms zijn die afdoende, vaak echter bestaat nog de nood aan nieuwe bijkomende behandelingen. Ziekten waarvoor in het verleden doeltreffende medicatie werd ontwikkeld zijn in onze streken zo goed als verdwenen, dus blijven nu vooral de ziekten over waar er nog een hoge nood is aan nieuwe behandelingen... Hoe wordt nu in het algemeen beslist in welke domeinen onderzoek wordt verricht? Er zijn verschillende factoren die een rol spelen: enerzijds is er de medische nood (hoe hoog is de nood aan bijkomende therapieën?) anderzijds moet men ook rekening houden met de beschikbare kennis. Geneesmiddelenonderzoek bouwt voort op fundamenteel onderzoek, op kennis die men verworven heeft over bepaalde ziekten, over de mechanismen die een rol spelen bij een ziekte en over de mogelijkheden die er kunnen bestaan om hier op in te spelen. Bedrijven gebruiken steeds de meest recente basisinformatie die op dat moment beschikbaar is om op zoek te gaan naar stoffen die als geneesmiddel kunnen dienen. Dit is dan ook de verklaring waarom verschillende bedrijven op basis van dezelfde onderliggende mechanismen verder onderzoek verrichten en waarom er bv. 12 jaar later geneesmiddelen op de markt komen die op elkaar lijken, die men wel eens “me-too’s” noemt. Geen enkel bedrijf gaat opzettelijk een middel op de markt brengen dat zeer sterk op een ander lijkt. Innovatieve bedrijven werken echter vaak gelijktijdig in dezelfde domeinen en er is vaak een competitie om als eerste met een nieuw middel op de markt te verschijnen. Uiteraard kan er maar één geneesmiddel het eerste zijn en gaat men onterecht per definitie de andere het etiket van “me-too” geneesmiddel opkleven. Indien er geen biologisch aangrijpingspunt is wordt het quasi onmogelijk om een geneesmiddel te “ontwerpen” en te ontwikkelen. Dit verklaart waarom er voor een aantal ziekten nog geen afdoende therapie bestaat. De medische nood wordt vooral aangegeven door het medisch korps, artsen maken duidelijk waar nog een grote nood bestaat. Tot slot houdt men ook rekening met het aantal patiënten dat door de ziekte getroffen wordt. Tekening: naar Wyatt 9-97

21 IV. DOMEINEN WAARIN ONDERZOEK & ONTWIKKELING PLAATSVINDEN MEDISCHE NOOD ALS BELANGRIJKSTE DRIJFVEER
PATIËNTENPOPULATIE matig laag hoog hoge bloeddruk maagdarm ziekten (bv maagzweren) artritis bacteriële infecties sedatief effect pijnstilling angina hoge cholesterol astma angst depressie osteoporose prostaat hypertrofie diabetes type 2 acne griep obesitas dementie arteriosclerose vaatziekten AIDS vaccin urinaire incontinentie beroerte hartinfarct preventie kanker allergie herpes bloedziekten schimmelinfecties braken, misselijkheid epilepsie migraine diabetes type 1 endometriose trombose hart falen chronische bronchitis schizofrenie ziekte van Parkinson psoriasis drug/alcohol misbruik seksuele disfunctie wondheling hartritmestoornissen lever cirrose hepatitis Gaucher (erfelijke, genetische stapelingsziekte) geïrriteerd darm syndroom ziekte van Crohn ulceratieve colitis onstabiele angina AIDS multiple sclerose longemfyseem transplantatie problemen septische shock Hier zien we een aantal ziekten geklasseerd volgens de medische nood en de patiëntenpopulatie. Bij bepaalde ziekten, die daarom niet minder ernstig zijn, is de medische nood iets lager omdat daar afdoende behandelingen voorhanden zijn. Dit wil niet zeggen dat daar nooit onderzoek in wordt verricht. In het rechter boven kwadrant staan ziekten waarvoor de ”blockbusters” (best verkopende geneesmiddelen) worden gemaakt. Dit zijn middelen waarvoor de medische nood hoog is en waarbij een groot aantal patiënten getroffen zijn. Deze geneesmiddelen leveren de fondsen die nodig zijn om ook onderzoek te verrichten in ziektebeelden waar de markt minder groot is (onderste blokken in de grafiek). Tot deze laatste categorie behoren ook de zogenaamde “weesgeneesmiddelen”. Dit zijn middelen die bedoeld zijn voor diagnose, behandeling of preventie van ernstige ziekten die niet meer dan 5 patiënten treffen per inwoners in de Europese Unie. Een groot bedrijf zal trachten een evenwicht te vinden tussen het op de markt brengen van geneesmiddelen waarbij een hoog aantal patiënten kan geholpen worden enerzijds, en anderzijds middelen waarvoor het aantal patiënten veel kleiner is maar waar de medische nood zeer hoog is. De ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel kost ongeveer 850 miljoen Euro. Privé-bedrijven waartoe ook geneesmiddelenbedrijven behoren, kunnen zich niet veroorloven om enkel geneesmiddelen te ontwikkelen die daarna geen mogelijkheid bieden tot verkoop, anders komt het voortbestaan van de hele firma in het gedrang. Dit wil niet zeggen dat men enkel die geneesmiddelen op de markt brengt die in hoge mate winstgevend zijn, integendeel: slechts 3 op de 10 beschikbare geneesmiddelen zijn echt rendabel. Het komt er dus op neer om het juiste evenwicht in stand te houden. MEDISCHE NOOD matig laag hoog Bron: Lehman Brothers

22 1675: ontdekking micro-organismen
V. NIEUWE EVOLUTIES IN HET GENEESMIDDELENONDERZOEK MODERNE BIOTECHNOLOGIE: MIJLPALEN 1675: ontdekking micro-organismen 1856: G. Mendel ontdekt de overervingwetten 1953: James Watson en Francis Crick beschrijven de structuur van DNA 1975: ontwikkeling van de techniek om antistoffen te maken via biotechnologie 1980: moderne biotechnologie maakt gebruik van de techniek « recombinant DNA technologie ». Het micro-organisme E. Coli wordt gebruikt om menselijke insuline te produceren. 1982: eerste recombinant geneesmiddel op de markt verkrijgbaar 2001: het “Human Genome Project” wordt afgewerkt Het « Human Genome Project » begon in 1990 als een poging door onderzoekers van de gehele wereld om het menselijke genoom – de totaliteit van het menselijke DNA- in kaart te brengen. In 2000 kondigden ze aan dat hun werk voltooid was en in februari 2001, werd voor het eerst de initiële analyse van het menselijke genoom gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift. In totaal werden hierbij 3000 miljoen basenparen (bouwstenen, zie verder) in kaart gebracht.

23 Een woordje over DNA en genen.
I V. NIEUWE EVOLUTIES IN HET GENEESMIDDELENONDERZOEK MODERNE BIOTECHNOLOGIE: INLEIDING Een woordje over DNA en genen. Alle levende wezens bestaan uit cellen Cellen bezitten een celkern (nucleus) In elke celkern zitten 23 paar chromosomen Alle levende wezens bestaan uit cellen en in de cellen zit telkens een celkern, ook wel nucleus genoemd. We vinden de chromosomen terug in bijna elke celkern. De celkern van de mens bevat telkens 23 paar chromosomen. Ref. http// (biology)

24 Een woordje over DNA en genen.
I V. NIEUWE EVOLUTIES IN HET GENEESMIDDELENONDERZOEK MODERNE BIOTECHNOLOGIE: INLEIDING Een woordje over DNA en genen. In al deze chromosomen zit DNA (Deoxyribonucleïnezuur of Deoxyribonucleic Acid) De genen zijn stukken DNA die verantwoordelijk zijn voor een bepaalde eigenschap DNA bestaat uit bouwstenen (basen) en zit opgerold in de chromosomen In de chromosomen vinden we een stuk DNA dat er in een opgerolde en opgewonden vorm inzit. Een chromosoom is ongeveer 0,004 mm lang terwijl het DNA dat er inzit zowat 4 cm lang is, dus keer langer dan het chromosoom. Om deze reden zit het er in een opgerolde vorm in. Ongeveer 3% van het DNA zit in genen vervat, deze informatie determineert de karakteristieken van elke persoon. Elk chromosoom bevat een paar duizend genen en de meeste zijn dezelfde bij alle mensen. Ondanks alle duidelijke fysieke, karakteriele en andere verschillen is het DNA van de ene mens voor 99,9% identiek met dat van een andere. Het is de resterende 0,1% die voor de verschillen in lichaamsbouw, haarkleur en andere kenmerken verantwoordelijk is, evenals voor de verschillen in gevoeligheid of vatbaarheid voor het ontwikkelen van bepaalde ziekten. Ref. http// (biology)

25 I V. NIEUWE EVOLUTIES IN HET GENEESMIDDELENONDERZOEK MODERNE BIOTECHNOLOGIE: INLEIDING De bouwstenen (basen) van de genetische code zijn dezelfde bij alle levende wezens. De manier waarop ze gebruikt worden en de volgorde zijn verschillend DNA: bron van informatie voor eigenschappen zoals kleur haar, ogen… aanmaak van bepaalde stoffen zoals hormonen aanleg voor ontwikkelen van bepaalde ziekten De DNA-molecule heeft wat we noemen een dubbele helixstructuur: twee lange strengen die met elkaar verbonden zijn door basen (te vergelijken met bouwstenen), die telkens in paren voorkomen. De volgorde waarin deze bouwstenen voorkomen is voor elk levend wezen uniek en wordt ook wel de genetische code genoemd. Het DNA in onze chromosomen bevat 3000 miljoen van deze basenparen. In het jaar 2000 is men er in geslaagd om deze allemaal in kaart te brengen. Men weet nu ook dat sommige stukken (bepaalde sequenties, dit zijn bepaalde volgorden waarin de basen voorkomen) verantwoordelijk zijn voor de aanwezigheid van bepaalde ziekten.

26 Wat doet biotechnologie met DNA?
V. NIEUWE EVOLUTIES IN HET GENEESMIDDELENONDERZOEK MODERNE BIOTECHNOLOGIE: INLEIDING Wat is biotechnologie? Is de verzameling van technologieën die het mogelijk maakt om biologische informatie op het niveau van het DNA van de cel (moleculair niveau) te veranderen of te beïnvloeden Wat doet biotechnologie met DNA? Bewerken/wijzigen van het DNA, van het genetisch materiaal Bij een organisme worden dan nieuwe eigenschappen gecreëerd. Door DNA te wijzigen kan men een organisme ertoe brengen om bvb meer van een bepaalde stof (proteïne) te gaan maken of om een gewijzigde vorm van proteïne te maken.

27 I V. NIEUWE EVOLUTIES IN HET GENEESMIDDELENONDERZOEK MODERNE BIOTECHNOLOGIE: TOEPASSINGEN Biotechnologie bij de ontwikkeling van geneesmiddelen: recombinant technologie De techniek waarbij genetisch materiaal van één organisme (bv. de mens) wordt ingebracht in de cellen van een ander soort organisme (bv. een micro-organisme). Productie door dit micro-organisme van menselijke stoffen (bv. insuline), op basis van de informatie van het menselijke DNA = ontwikkeling van “biofarmaceutische middelen”. Gentherapie Genen worden buiten het lichaam bewerkt, gewijzigd (bv. herstellen van defecten). Gewijzigde genetische informatie wordt terug in cellen van een patiënt gebracht > therapeutisch effect Er zijn veel ziekten die veroorzaakt worden door de afwezigheid of het onvoldoende functioneren van bepaalde stoffen, proteïnen genoemd. Bij recombinant technologie zal men het genetisch materiaal dat de informatie bevat voor de aanmaak van deze stoffen in het DNA van een micro-organisme (bv. een bacterie) invoegen. Hierdoor zal deze bacterie, op basis van de informatie aanwezig in het stukje menselijk gen, een bepaalde stof aanmaken. Het kan hier gaan om de aanmaak van hormonen, antistollingsmiddelen, antistoffen… Deze geneesmiddelen noemt men de biofarmaceutische middelen. Voor de komst van deze technologie was de voornaamste bron van deze stoffen van dierlijke oorsprong. Men extraheerde de stoffen uit dierlijke weefsels, bloed, urine of placenta. Na zuivering werden ze aan mensen met een tekort aan deze stoffen toegediend. Omdat de oorsprong “vreemd “ was zag men heel wat allergische reacties. Dit probleem wordt nu verholpen door de recombinant technologie toe te passen. Op 14 september 1990 werd gentherapie voor het eerst succesvol toegepast bij een 4-jarig meisje in de Verenigde Staten. Het meisje werd geboren met een ernstige afwijking van het afweersysteem wat haar enorm kwetsbaar maakt voor elke bacterie of virus. Kinderen met dergelijke afwijking ontwikkelen zeer ernstige infecties en bereiken zelden de volwassen leeftijd. Onschuldige infecties zoals waterpokken of griep, zijn voor hen levensbedreigend. Het meisje leefde dan ook in een quasi steriele omgeving tot gentherapie werd toegepast. Men zonderde witte bloedcellen af uit haar bloed, kweekte de cellen in een labo, integreerde het ontbrekende gen in de cellen en diende het gewijzigde bloed terug toe. Onderzoek toonde aan dat het immuunsysteem van het kind beter werkte en ze was niet langer onderhevig aan allerlei infecties. Van echte genezing kan men niet spreken, de gemodificeerde witte bloedcellen blijven immers slechts een paar maanden aanwezig in het bloed, dus het proces moet om de paar maanden herhaald worden. Dit voorbeeld, weliswaar iets gesimplificeerd voorgesteld, illustreert perfect wat gentherapie inhoudt. Er worden in dit gebied verschillende werkwijzen toegepast. Een normaal gen kan op een niet-specifieke plaats ingebracht worden in het genoom om een niet-functionerend gen te vervangen. Deze aanpak is de meest gangbare. Of een abnormaal gen kan hersteld worden door herhaalde mutaties uit te voeren, zodat het gen weer zijn normale functie heeft. Ook de graad van expressie (de mate waarin een gen tot uiting komt) kan veranderd worden.

28 I V. NIEUWE EVOLUTIES IN HET GENEESMIDDELENONDERZOEK MODERNE BIOTECHNOLOGIE: VOORBEELDEN VAN TOEPASSINGEN CATEGORIEEN VAN MIDDELEN: TOEGEPAST BIJ: Hormonen Diabetes; Groeiproblemen bij kinderen Interferon Multiple Sclerose; Kaposi Sarcoma Interleukinen Bepaalde niertumoren Antistollingsmiddelen Tekort aan bloedplaatjes Monoklonale antistoffen Acute afstoting bij niertransplantaties Erythroproteïnen Anemie door chronisch nierfalen Vaccins Hepatitis Weefsel plasmine activator Acuut hartinfarct Acute longembolie Sedert het moment dat het eerste biofarmaceutische geneesmiddel op de markt kwam in 1982, zijn er ondertussen meer dan 100 goedgekeurd en beschikbaar gesteld voor patiënten. Men ziet ook een stijging in het « aandeel » van deze geneesmiddelen. Op dit ogenblik zijn er 371 biotechnologische medicijnen in de fase van preklinisch of klinisch onderzoek. Zij zullen hoop bieden voor meer dan 200 ziekten, waaronder kanker (178 nieuwe moleculen), infectieziekten (26), neurologische aandoeningen (21), auto-immuunziekten (26) en HIV/AIDS (21) (bron PhRMA, 2002) Efpia, : Medicines for Mankind, Biotechnology , promise to human healthcare

29 I V. NIEUWE EVOLUTIES IN HET GENEESMIDDELENONDERZOEK MODERNE BIOTECHNOLOGIE: TOEPASSINGEN Farmacogenetica Relatie tussen de genetische samenstelling van een individu en zijn/haar reactie op bepaalde geneesmiddelen. Niet iedereen reageert met dezelfde therapeutische effecten, niet iedereen heeft dezelfde neveneffecten. Vandaag de dag worden geneesmiddelen toegediend alsof alle patiënten tot eenzelfde homogene groep behoren. Nochtans stelt men vast dat hetzelfde geneesmiddel bij de ene patiënt wél en bij de andere net niet blijkt te werken. Ook hebben niet alle patiënten dezelfde neveneffecten. Het feit dat we allemaal genetisch verschillen kan dit verklaren. In de toekomst zal men meer en meer geneesmiddelen « op maat » toedienen. In bepaalde gebieden zoals oncologie begint men hier al mee. Een voorbeeld: er zijn drie vrouwen die de diagnose borstkanker kregen, bij alle drie bevindt de ziekte zich in een zelfde evolutiestadium. Klassiek zou men deze drie patiënten op dezelfde manier gaan behandelen. Nu weet men echter dat vrouwen met een bepaalde genetische constitutie anders reageren op een bepaalde behandeling dan andere vrouwen. De therapie die men aan deze vrouwen zal geven zal dan ook anders moeten zijn om het meest optimale resultaat te boeken. Behandeling C Behandeling B Behandeling A Behandeling A

30 VI. PATENTAANVRAAG Patent, brandstof voor creativiteit
Abraham Lincoln: “The patent system added the fuel of interest to the fire of genius." Patent: het verwerven van een exclusief recht op het produceren, gebruiken, verkopen, in licentie geven en importeren van de gepatenteerde uitvinding Bijna onmiddellijk nadat een potentieel geschikte molecule wordt ontdekt Een patent aanvragen en krijgen vormt een bevestiging dat het om een innovatief product gaat. Het patent wordt aangevraagd op het ogenblik dat een potentieel interessante stof wordt ontdekt, nog voor er sprake is van enig preklinisch en klinisch onderzoek. Tussen het moment van de patentaanvraag en het op de markt brengen van een geneesmiddel verlopen vaak nog een 12-tal jaren van onderzoek en administratie. Patent = garantie voor innovatie Belangrijkste voorwaarden voor het aanvragen van een patent: Nieuw = innovatief Inventief Industrieel toepasbaar

31 Alle geselecteerde moleculen (resultaat screening)
VI. PATENTAANVRAAG Wat? Alle geselecteerde moleculen (resultaat screening) Indicaties waarbij de middelen gaan gebruikt worden Formules Hoelang? Patent loopt voor 20 jaar (vanaf dan moet onderzoek dat ongeveer jaar in beslag gaat nemen nog gestart worden) Uitzondering: mogelijke verlenging voor 5 jaar (minder en minder toegekend) Bij wie? Internationale aanvraag European Patent Office, US Patent Office Nationale aanvraag Men vraagt een patent aan voor alle veelbelovende stoffen en ook voor de indicaties (ziektebeelden) waarbij deze middelen zouden kunnen gebruikt worden. Een patent kan internationaal worden aangevraagd of op Europees niveau maar dit kan ook nationaal gebeuren. De controle van het patent is de verantwoordelijkheid van de houder van het brevet (dus de firma). Men kan nakijken of een brevet beschermd wordt in België (beschermd door een Benelux brevet ofwel door een Europees brevet) via volgende internetlinks: