Hormonale farmaca en farmacologie in de gynaecologie

Presentatie over: "Hormonale farmaca en farmacologie in de gynaecologie"— Transcript van de presentatie:

1 Hormonale farmaca en farmacologie in de gynaecologie
M. Dhont UZGent

2 Indeling hormonale farmaca
Steroïdhormonen Natuurlijke hormonen Synthetische hormonen SERMs Antagonisten Eiwithormonen Agonisten Toedieningswijzen en farmacologie Therapeutische doelstelling Substitutie Farmacologisch effect

3 Klinische implicaties
Natuurlijke hormonen vs synthetische hormonen Welk hormoon voor welke indicatie Welke dosis Welke toedieningsroute Inzicht neveneffecten

4 Fysiologie vs farmacologie
Substitutie: Aanvullen of substitueren van een vitaal tekort Voorbeeld: hypogonadisme Farmacologische doeleinden Oestrogenen: menopause Progestativa: behandeling oestrogeendependente aandoeningen Oestroprogestativa: anticonceptie

5 Farmacologie steroïden
Afgeleid van cholesterol Vetoplosbaar Slechte perorale resorptie Biologisch versus farmacologisch effect Genomische en niet-genomische effecten Metabolisatie en conversies Belang van eerstepassage-effect Parenterale vs perorale route

6 Dosis en biologische response
De biologische response op steroïdhormonen wordt bepaald door de beschikbaarheid van receptoren, de associatie- en dissociatiesnelheid, receptor co-regulatoren en transcriptiefactoren Individuele plasmaspiegels hebben weinig voorspellende waarde voor het biologisch effect (cfr effect van een bolustoediening) De systemische effecten en nevenwerkingen worden bepaald door de dosis!

7 Oestrogenen C-18 steroïd met fenolstructuur in de A-ring en een hydroxylgroep op 17β Conversie tussen oestradiol, oestron (17 HSD) en hun sulfaatesters Afbraak door hydroxylatie van de aromatische A-ring (catecholoestrogenen) en/of door hydroxylatie van C-16 (oestriol) (bijvoorbeeld hypothyreoidie en obesitas) Slechts 2% in vrije vorm (37% aan SHGB en 61% aan albumine)

8 Fysiologische functie van oestrogenen
Secundaire geslachtskenmerken Sluiten epifysaire schijven Groei endometrium Borstontwikkeling Regulatie LH en FSH secretie Metabole effecten Cerebrale effecten

9 Farmacokinetiek van oestrogenen
Metabolisatie vnl in de lever 17 HSD Oestradiol Oestron oestriol Conjugatie en enterohepatische cyclus Hydroxylatie en inactivatie Slechts 5% van de orale dosis is biologisch beschikbaar

10 Oestrogenen Natuurlijke oestrogenen Synthetische oestrogenen
Steroïdale Niet steroïdale

11 Plasmaspiegels na E2en E1 na inname per os van
oestradiolvalerianaat Plasmaspiegels na toediening van Gemicroniseerd E2, intranasaal E2 en EE

12 Percutaan Subcutaan Intramusculair
Plasmaspiegels van oestradiol na toediening van oestradiol onder verschillende vormen Percutaan Subcutaan Intramusculair

13 Cardiovasculaire en metabole effecten van oestrogenen
Skelet: remmen de botresorptie door apoptose van de osteoclasten Stimulatie synthese van transporteiwitten (CBG, TBG, SHBG, Transferrine…) Verhogen bloedstolling (Toename stollingsfactoren en vermindering antitrombine III)

14 Route van toediening Parenteraal Peroraal Percutaan: gel, pleisters
Transnasaal: spray Vaginaal Implant Peroraal Gemicroniseerd oestradiol Oestradiolvaleraat Geconjugeerde oestrogenen

15 Parenterale vs orale toediening

16 Oraal vs parenteraal: pro en contra
Ongunstige effecten orale toediening Tromboserisico Stijging triglyceriden Stijging CRP Hoger risico galstenen? Gunstige effecten orale toediening Gunstiger ratio HDL/LDL Stijging SHBG minder androgeen overwicht Daling IGF1

17 Indicaties Natuurlijke oestrogenen Substitutietherapie
Primaire hypogonadism Premature menopause Artificiële cyclus Hormonale therapie menopause Ethinyloestradiol Anticonceptie

18 Contra-indicaties Maligne oestrogeendependente tumoren
Benigne oestrogeen dependente aandoeningen Trombofilie Verminderde leverfunctie

19 Ethinyloestradiol Het krachtigste oestrogeen
Wordt minder snel gemetaboliseerd dan oestradiol zowel ter hoogte van de lever (geen oxydatie van de 17β-hydroxygroep) als ter hoogte van het endometrium (geen effect van het 17β-hydroxysteroiddehydrogenase) Biologische beschikbaarheid na perorale inname is 40% (vs 5% voor gemicroniseerd oestradiol of oestradiolesters)

20 Biopotentie van oestrogenen
Hot flushes FSH HDL SHBG CBG Oestradiol 100 Oestriol 30 20 10 Ethinyloestradiol 12000 40000 50000 60000

21

22 Individuele variaties in plasmaspiegels na eenmalige inname per os van EE

23 Oestriol Eindproduct van de metabolisatie van E2 en E1
Snellere dissociatie van de receptor (6h vs 24 h) Peroraal Extensieve conjugatie en snelle eliminatie Effect maaltijd op de recirculatie van oestriolconjugaten Vaginaal 10 tot 20 maal hogere serumconcentraties vaginaal vs oraal Lage dosis 1 à 2/week even effectief als dagelijks orale dosis van 1 à 2 mg/dag

24 Progesteron: fysiologie
C-21 steroïd gekenmerkt door een 3-ketogroep Moedermolecule voor androgenen en oestrogenen Nidatie en zwangerschap zijn de relevante fysiologische functies Effect progesteron afhankelijk oestrogenen De progesteronreceptor wordt geïnduceerd door oestrogenen Progesteron is een oestrogeenantagonist thv het endometrium door Onderdrukking van de oestrogeenreceptor Activatie van het 17β-HSD (omzetting oestradiol > oestron) en sulfotransferase (oestron > oestronsulfaat) Anti-androgeen effect door competitieve inhibitie met het 5α-reductase thv de huid De metabolieten 5α en 5β pregnanolon hebben een sedatieve werking door binding met de GABA receptor

25 Progestativa: farmacologie
Isomeer van progesteron Retroprogesteron Afgeleiden van 17α- hydroxydroxyprogesteron MPA, Megestrol Afgeleiden van testosteron Norethisteron (1e generatie) Norgestrel (2e generatie) Desogestrel, gestodeen, norgestimaat Afgeleiden van spironolactone Drospirenone Cyproteronacetaat Androcur Tibolon Livial Norethisteron

26 Metabolism of tibolone

27 Receptor profile of tibolone and its metabolites
ER PR AR Tibolone +/- +/- +/- 3a-OH-tibolone + - - 3b-OH-tibolone + - - D4 -isomer - + +

28 Progesteron en progestativa
Substitutie: luteale supplementatie, zwangerschap Vaginaal progesteron Retroprogesteron Parenteraal hydroxyprogesteron Farmacologisch: progestativa vlg indicatie

29 Progesteron: therapeutische indicaties
Natuurlijk progesteron Substitutie en/of ondersteuning luteale functie Preventie preterme contracties Menopauze in combinatie met oestrogenen Progestativa Anticonceptie Combinatiepil POP IUD Behandeling oestrogeendependente aandoeningen

30 Progestativa: een spectrum van biologische niet-progestatieve activiteiten
Oestrogeeneffect: NETA en Tibolon Androgene activiteit: NETA, Tibolon, LNG, Anti-androgene activiteit: Cyproteronacetaat, Chloormadinone, drospirenone, dienogest Antimineralocorticoïd activiteit: drospirenone, gestodeen

31 Keuze progestativa Anticonceptie: eerste, tweede en derdegeneratie progestativa Hyperandrogenisme: progestativa met antiandrogeen effect Oestrogeendependente aandoeningen Progestativa van de eerste of tweede generatie, nomegestrol, retroprogesteron

32 Tweede versus derdegeneratie progestativa
Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Lancet Dec 16;346(8990): Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Büller HR, Vandenbroucke JP. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components. Lancet Dec 16;346(8990): Jick H, Jick SS, Gurewich V, Myers MW, Vasilakis C.       more options Author(s): BLOEMENKAMP KWM, ROSENDAAL FR, HELMERHORST FM, BULLER HR, VANDENBROUCKE JP Source: LANCET    Volume: 346    Issue: 8990    Pages:     Published: 1995  

33 UK "pill scare" led to abortion increase.
Lancet Apr 20;347(9008):1109.