De kernprincipes van de farmacologie

Presentatie over: "De kernprincipes van de farmacologie"— Transcript van de presentatie:

1 De kernprincipes van de farmacologie

2 Inleiding (1) Farmacodynamiek (PD) is de wetenschap die zich bezighoudt met het effect van een geneesmiddel op het lichaam; onderzoekers stellen vragen als: Wat doet het geneesmiddel met het lichaam? Welke receptoren activeert het geneesmiddel? Welke andere effecten heeft het geneesmiddel? Geneesmiddelen werken op twee manieren: Door verandering van het cellulaire milieu; zo neutraliseren antacida (zuurbindende middelen) de zuurgraad in de maag Door binding aan receptoren op de celmembraan en wijziging van de cellulaire functie; zo hecht digoxine aan receptoren op hartcellen en verbetert de contractiekracht van het hart De interactie van een geneesmiddel met zijn receptor lijkt op een sleutel-en-slot-mechanisme: het geneesmiddel vertoont een wisselwerking met de celreceptoren, met een van twee effecten: Agonistische werking: het geneesmiddel bindt aan een specifieke receptor en stimuleert deze, wat leidt tot een fysiologisch effect: noradrenaline (norepinefrine) stimuleert receptoren op de hartcellen waardoor de hartslagfrequentie toeneemt Antagonististische werking: het geneesmiddel bindt aan een specifieke receptor en voorkomt dat andere stoffen de receptor stimuleren: het antihistaminicum difenhydramine blokkeert histaminereceptoren en voorkomt allergische reacties

3 Inleiding (2) Farmacokinetiek (PK) is de wetenschap die zich bezighoudt met het effect van het lichaam op geneesmiddelen; onderzoekers stellen vragen als: Hoe komt het geneesmiddel in het lichaam? Waar komt het geneesmiddel in het lichaam terecht? Wat doet het lichaam met het geneesmiddel? Hoe verwijdert het lichaam het geneesmiddel? Op basis van PK-gegevens wordt beoordeeld wat het lichaam met een geneesmiddel doet. Dergelijke gegevens zijn cruciaal om toedieningsschema’s vast te stellen. Aan de hand van de combinatie van wetenschap en wiskundige modellen kan het tijdsverloop van geneesmiddelen (en hun metabolieten of stofwisselingsproducten) in het lichaam worden voorspeld en begrepen. Veel farmacokinetische onderzoeken worden bij dieren uitgevoerd (toxicokinetiek).

4 Niet-klinische onderzoeken bestuderen het veiligheidsprofiel van een nieuw geneesmiddel en verschaffen ook belangrijk informatie op grond waarvan onderzoekers beslissen of de kandidaat-verbinding kan doorschuiven naar het eerste, bij de mens uit te voeren (klinisch) onderzoek en zo ja, welke doses moeten worden gebruikt. Het farmacokinetische acroniem dat u in elk leerboek over farmacologie tegenkomt, is ADME Absorptie = hoe het geneesmiddel in het lichaam komt Distributie = waar het geneesmiddel in het lichaam naartoe gaat Metabolisme = hoe het lichaam het geneesmiddel chemisch wijzigt Excretie = hoe het lichaam het geneesmiddel verwijdert Wanneer we het hebben over de farmacologie van een bepaald geneesmiddel bij dieren en mensen, moeten we rekening houden met bovenstaande vier elementen. Belangrijker is dat ze samen gegevens opleveren die wijzen op het verschil tussen gunstige en negatieve (toxische) effecten. Deze elementen van ADME voorspellen voornamelijk de veiligheid/verdraagbaarheid van een te onderzoeken stof bij de mens.

5 Principes van toxicokinetiek
Gedefinieerd als het genereren van PK-gegevens bij dieren. Beschrijft de systemische blootstelling (blootstelling aan het hele lichaam) die wordt bereikt bij dieren en de relatie ervan met de dosissterkte en het tijdsverloop in het toxiciteitsonderzoek. Primaire focus op de interpretatie van toxiciteitstests. Er worden doorgaans geen strikte gedetailleerde procedures voor de toepassing van toxicokinetiek aanbevolen. De noodzaak van toxicokinetische gegevens gebaseerd op een flexibele stapsgewijze aanpak. Toxicokinetiek wordt gedefinieerd als het genereren van farmacokinetische gegevens als: een integrale component bij het uitvoeren van niet-klinische toxiciteitsonderzoeken óf bij de interpretatie van toxicologische bevindingen en hun betekenis voor kwesties met betrekking tot de klinische veiligheid. Het primaire doel is een beschrijving te geven van de systemische blootstelling die bij dieren wordt bereikt en de relatie tussen de blootstelling enerzijds en de dosissterkte en het tijdsverloop in het toxiciteitsonderzoek anderzijds. Door de integratie ervan in toxiciteitsonderzoek en de schakel die het vormt tussen niet-klinische en klinische onderzoeken ligt de focus primair op de interpretatie van toxiciteitstests en niet op karakterisering van de basale farmacokinetische parameters van de stof die wordt bestudeerd. Aangezien de ontwikkeling van een farmaceutisch product een dynamisch proces is met continue terugkoppeling tussen niet-klinische en klinische onderzoeken, worden er doorgaans geen strikte gedetailleerde procedures aanbevolen voor de toepassing van toxicokinetiek. Hierdoor hoeven mogelijk niet in alle onderzoeken toxicokinetische gegevens te worden verzameld en moet het wetenschappelijk oordeel aangeven wanneer dergelijke gegevens zinvol kunnen zijn. De noodzaak van toxicokinetische gegevens en de beoordeling van de mate van blootstelling in afzonderlijke toxiciteitsonderzoeken dienen te worden gebaseerd op een flexibele stapsgewijze benadering en een besluitvormingsproces per geval om voldoende informatie te verkrijgen om een risico- en veiligheidsbeoordeling uit te voeren.

6 Absorptie (1) Inzicht in de processen die de absorptie controleren, is essentieel voor de ontwikkeling van werkzame geneesmiddelen. Absorptie verwijst naar hoe geneesmiddelen in de bloedbaan komen. Er zijn diverse toedieningsroutes. De afbeelding op de volgende dia vergelijkt orale en intraveneuze (in de bloedbaan) toediening in termen van hun biologische beschikbaarheid – dat wil zeggen: hoe snel na toediening het werkzame farmaceutische bestanddeel biologisch beschikbaar komt Absorptie Dit verwijst naar hoe geneesmiddelen in de bloedbaan komen. Er zijn diverse toedieningsroutes: 1. Orale toediening (PO: per os – via de mond) is een wijze van toediening waarbij een stof via de mond wordt ingenomen. 80% van de geneesmiddelen die in de medische praktijk worden gebruikt, wordt oraal toegediend de route is gemakkelijk en economisch het geneesmiddel wordt ingeslikt opgenomen (geabsorbeerd) uit de maag/darm komt via de portale circulatie in de lever terecht komt in de algehele circulatie terecht 2. Sublinguaal (SL) het geneesmiddel wordt onder de tong opgelost en via de slijmvliezen in de bloedbaan opgenomen voorbeeld: sublinguale (onder de tong) tabletten 3. Transdermaal (TD) het geneesmiddel zit in een pleister en wordt door de huid opgenomen voordeel: het geneesmiddel wordt continu toegediend en vertoont een langdurige werking nadeel: het product is duur en kan lokale irritatie veroorzaken door het kleefmiddel voorbeeld: nicotine- en oestrogeenpleisters 4. Rectaal (PR) het geneesmiddel (als zetpil) wordt in het rectum (endeldarm) ingebracht waar het via het slijmvlies in de bloedbaan wordt opgenomen voordeel: gebruikt bij bewusteloze of brakende patiënten nadeel: het geneesmiddel kan onvolledig of onregelmatig worden geabsorbeerd voorbeelden: zetpillen voor pijnbestrijding en tegen misselijkheid 5. Inhalatie het geneesmiddel wordt geïnhaleerd (ingeademd) als gas, aerosol (via een spray of verstuiver) of verneveloplossing deze route is doorgaans bedoeld om het geneesmiddel direct te laten inwerken op het longweefsel voordeel: het geïnhaleerde geneesmiddel produceert een snel intredende werking nadeel: het geïnhaleerde geneesmiddel kan het longweefsel irriteren voorbeelden: bronchusverwijdende verneveloplossing 6. Intranasaal het geneesmiddel wordt via het neusslijmvlies in de bloedbaan opgenomen voorbeelden: neusspray bij verstopte neus 7. Parenteraal (intraveneus of in de aderen - i.v., intramusculair of in de spieren - i.m., subcutaan of onder de huid - s.c.) voordelen: geeft een snellere respons dan orale of rectale routes vermijdt onvoorspelbare absorptie via het maag-darmstelsel toepasbaar bij bewusteloze patiënten nadelen: vereist steriele omstandigheden om infecties te voorkomen duurder dan andere wijzen van toediening pijn op de injectieplaats

7 Afhankelijk van de wijze van toediening wordt het geneesmiddel verschillend door het lichaam geabsorbeerd (de manier waarop het in de bloedbaan komt en biologisch beschikbaar komt). In de afbeelding wordt de absorptie vergeleken van een geneesmiddel dat intraveneus wordt toegediend met een middel met orale toediening. Een oraal toegediend geneesmiddel moet worden afgebroken voordat het werkzame farmaceutische bestanddeel in de bloedbaan komt (wordt geabsorbeerd); het werkzame farmaceutische bestanddeel van een intraveneus toegediend geneesmiddel komt onmiddellijk in de bloedbaan terecht.

8 Distributie (1) Geneesmiddelen kunnen op veel verschillende manieren in het lichaam komen en ze worden geabsorbeerd wanneer ze van de toedieningsplaats in de lichaamscirculatie komen. Distributie verwijst naar hoe geneesmiddelen in het lichaam worden verspreid. De mate van verdeling (distributie) van een geneesmiddel hangt af van zijn fysische en chemische eigenschappen. B) Distributie Distributie verwijst naar hoe geneesmiddelen in het lichaam worden verspreid en bij hun beoogde doelwit terechtkomen. De mate van verdeling (distributie) van een geneesmiddel hangt af van zijn fysische en chemische eigenschappen en van zijn vermogen celmembranen, bloedvaten, de bloed-hersenbarrière, enz. binnen te dringen. Bloed-hersenbarrière Alleen in vet oplosbare geneesmiddelen en zeer kleine moleculen kunnen zich tussen de zeer dicht tegen elkaar gelegen cellen door wringen die het circulerende bloed scheiden van de hersenen (de bloed-hersenbarrière) om een farmacologisch effect uit te oefenen. Voorbeeld: heroïne heeft een sterker effect op de hersenen dan morfine omdat het beter in vet oplosbaar is Plasma-eiwitbinding Veel geneesmiddelen binden reversibel aan plasma-eiwitten als albumine en dus bepaalt het eiwit-geneesmiddelbindingsprofiel de distributie- en eliminatiesnelheid. Alleen ongebonden of ‘vrije’ geneesmiddelen kunnen: door haarvatwanden heen dringen een farmacologisch effect veroorzaken worden omgezet en uitgescheiden

9 Nadat een geneesmiddel is toegediend, wordt het door het hele lichaam verspreid zodat het bij zijn uiteindelijke doelwit terechtkomt.

10 Distributie (2) Enkele van de meest toegepaste wijzen om geneesmiddelen toe te dienen zijn: oraal (een tablet inslikken), intramusculair (injectie in een spier, bijv. van de arm), subcutaan (injectie vlak onder de huid), intraveneus (een geneesmiddel in een ader toegediend krijgen) of transdermaal (via een huidpleister). Het geneesmiddel moet zijn beoogde doelwit bereiken.

11 Metabolisme (1) De meeste geneesmiddelen zijn chemisch actief en worden in het lichaam gemetaboliseerd (omgezet). Dit heeft veel gevolgen, zoals: afname van de activiteit toename van de activiteit afname van de toxiciteit toename van de toxiciteit C) Metabolisme (biologische omzetting van een geneesmiddel) Metabolisme is de enzymatische omzetting van de ene chemische verbinding in een andere. De omzetting van een geneesmiddel vindt grotendeels plaats in de lever (afgebeeld in het midden van de schematische weergave), hoewel sommige processen optreden in de darmwand, de longen en het bloedplasma. Over het geheel genomen geldt dat als geneesmiddelen worden gemetaboliseerd, hun therapeutische effect verandert. Het complexe systeem van leverenzymen zet in vet oplosbare geneesmiddelen om in wateroplosbare metabolieten die vervolgens door de nieren kunnen worden verwijderd. ‘First-pass effect’ (lever) stoffen (geneesmiddelen, toxinen, voedingsstoffen enz.) die vanuit het maag-darmkanaal in de bloedbaan zijn opgenomen, komen via de poortader in de lever voordat ze in de algehele circulatie terechtkomen. door het ‘first-pass effect’ kan de lever geneesmiddelen en potentieel gevaarlijke stoffen metaboliseren (omzetten) of deactiveren voordat ze door het hele lichaam worden verspreid. geneesmiddelen worden door de lever omgezet in minder actieve of inactieve metabolieten. De belangrijkste functionele cellen van de lever (de hepatocyten) bevatten alle noodzakelijke enzymen voor de omzetting van geneesmiddelen. Enzymen zijn eiwitten die de snelheid van chemische reacties in uw lichaam reguleren. De belangrijkste enzymen die bij de omzetting betrokken zijn, behoren tot de cytochroom P450-groep. Fase 1-metabolisme kan reductie of hydrolyse van het geneesmiddel omvatten, maar oxidatie is het biochemische proces dat het vaakst plaatsvindt. Oxidatie is de chemische reactie die bijvoorbeeld optreedt wanneer appels bruin verkleuren bij blootstelling aan zuurstof in lucht. Oxidatie wordt gekatalyseerd door cytochroom P450-enzymen en resulteert in het verlies van elektronen uit het geneesmiddel (elektronen zijn negatief geladen subatomaire deeltjes). Het geneesmiddel is dan ‘geoxideerd’. Na de fas 1 reacties is de resulterende metaboliet van het geneesmiddel vaak nog steeds chemisch actief. Een metaboliet is elke stof die tijdens de omzetting van een geneesmiddel wordt gevormd. Het kunnen polaire en niet-polaire moleculen (of soorten) zijn. Fase 2-metabolisme omvat conjugatie - dit is de hechting van een geïoniseerde groep aan het geneesmiddel. Door de hechting van een geïoniseerde groep wordt de metaboliet beter in water oplosbaar. Dit vergemakkelijkt de uitscheiding (omschreven als eliminatie in de schematische weergave) en vermindert de farmacologische activiteit. Renale eliminatie (via de nieren als urine) Biliaire eliminatie (in de gal via de darm als feces/ontlasting) Sommige metabolieten van geneesmiddelen kunnen toxisch zijn, zoals die van paracetamol. Deze worden in fase 2 ontgift door conjugatie met glutathion. Glutathion is het krachtigste antioxidant van het lichaam. Het is in elke cel in uw lichaam aanwezig. In geval van overdosering waarbij de dosis paracetamol hoog is, is er echter niet voldoende glutathion om de metabolieten te ontgiften. Ze hopen zich op en veroorzaken toxiciteit; dit kan leiden tot hepatitis. Als oplossing worden er verbindingen gemaakt om de glutathionspiegels te verhogen zodat fase 2-metabolisme kan plaatsvinden; hierdoor worden de paracetamolmetabolieten volledig ontgift en neemt het risico van leverbeschadiging af. Universiteit van Nottingham. RLO: The Liver and Drug Metabolism. Geraadpleegd op 28 september 2015 op

12

13 Excretie Geneesmiddelen en metabolieten kunnen via een aantal routes worden uitgescheiden. In volgorde van belangrijkheid zijn dit: Renaal (nieren) In feces (uitwerpselen) Uitgeademde lucht (longen) Via zweet (huid) Minder belangrijke routes zijn: speeksel moedermelk D) Excretie Excretie (uitscheiding) verwijst naar hoe het lichaam een geneesmiddel of zijn metabolieten verwijdert. Er zijn drie hoofdroutes waarlangs eliminatie plaatsvindt: nieren, lever en darm. De meeste geneesmiddelen worden door de nieren uitgescheiden als actieve, gedeeltelijk actieve of inactieve metabolieten. 1) Excretie door de nieren na omzetting van het geneesmiddel: de lever zet geneesmiddelen om in verbindingen die gemakkelijker door de nieren worden uitgescheiden Excretie door de nieren rechtstreeks in de urine 2) Excretie in feces (uitwerpselen) Enterohepatische kringloop: het gemetaboliseerde geneesmiddel wordt door de lever in de gal uitgescheiden en komt in de dunne darm terecht; vanuit de dunne darm wordt het opnieuw in de bloedbaan opgenomen en naar de lever teruggevoerd of in de feces uitgescheiden. Uitscheiding van geneesmiddelen en leeftijdsoverwegingen: bij zuigelingen is het vermogen om geneesmiddelen om te zetten en uit te scheiden nog niet goed ontwikkeld; dit resulteert doorgaans in een grotere gevoeligheid bij ouderen is het vermogen om geneesmiddelen om te zetten en uit te scheiden afgenomen; dit resulteert in een grotere gevoeligheid

14 De niet-klinische fase
In vitro (dieren) In vitro (mensen) In-vivo-farmacokinetiek (dieren) Voorspellingen voor ‘first-in-human’ gebruik In-vivo-farmacokinetiek/-farmacodynamiek (dieren) Deze schematische weergave laat zien wat onderzoekers willen bereiken in de niet-klinische fase van de geneesmiddelenontwikkeling.

15 Meting van de farmacokinetiek
Eerst wordt de snelheid gemeten waarmee het geneesmiddel na toediening in de bloedbaan verschijnt (absorptie en distributie). Vervolgens wordt de snelheid gemeten waarmee het geneesmiddel het lichaam verlaat (excretie) en hoe het in de tijd verandert (metabolisme – omzetting van het geneesmiddel in metabolieten en zelfs secundaire metabolieten). Bovenstaande schematische weergave is een voorbeeld van het profiel van de biologische beschikbaarheid van een intraveneus toegediend geneesmiddel. De afbeelding laat belangrijke aspecten van de farmacokinetiek en farmacologie zien: Y-as – concentratie van het geneesmiddel in het lichaam. X-as – tijd. Als we iemand op tijdstip nul een geneesmiddel geven, zien we de concentratie van het geneesmiddel stijgen en vervolgens langzaam dalen als het geneesmiddel uit het lichaam wordt verwijderd. Het profiel van de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel wordt beoordeeld en vergeleken met andere geneesmiddelen door te kijken naar de oppervlakte onder de curve (‘area under the curve’, AUC), dat de totale blootstelling weergeeft aan een werkzame stof die aan het lichaam wordt toegediend.

16 Het geneesmiddel komt sneller in het lichaam dan dat het wordt verwijderd; daardoor stijgt de concentratie van het geneesmiddel in het lichaam. Vervolgens wordt na de piek in deze grafiek het geneesmiddel sneller uit het lichaam verwijderd dan dat het erin komt, en dus begint de concentratie van het geneesmiddel in het lichaam te dalen. De rode stippellijn is belangrijk. Dit is de hoogste concentratie van het geneesmiddel in het lichaam en wordt daarom de maximale concentratie of Cmax genoemd. Als bekend is hoe hoog de maximale concentratie is, kan zowel het positieve effect als ook de kans op bijwerkingen gemakkelijker worden voorspeld. De tijd waarbinnen de maximale concentratie wordt bereikt, wordt Tmax genoemd. Het profiel van de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel wordt beoordeeld en vergeleken met andere geneesmiddelen door te kijken naar de oppervlakte onder de curve (‘area under the curve’, AUC), dat de totale blootstelling weergeeft aan een werkzame stof die aan het lichaam wordt toegediend.

17 Een ander concept is de halfwaardetijd van een geneesmiddel; dit is per definitie de tijd die nodig is om de helft van de actuele concentratie van het geneesmiddel uit het lichaam te verwijderen. Vanaf Tmax (in dit voorbeeld 0) willen we zien hoelang het duurt voor de concentratie van het geneesmiddel afneemt van Cmax (in dit voorbeeld 10) tot de helft van Cmax (in dit voorbeeld 5). De tijd die nodig is om het geneesmiddel te laten dalen van zijn maximale waarde tot de helft ervan, is de halfwaardetijd, zoals hierboven weergegeven door de paarse lijn. De oppervlakte onder de curve is de totale blootstelling van het lichaam aan een geneesmiddel. Dit is de functie van hoe hoog de concentratie van het geneesmiddel wordt en hoe snel het middel wordt uitgescheiden. Het profiel van de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel wordt beoordeeld en vergeleken met andere geneesmiddelen door te kijken naar de oppervlakte onder de curve (‘area under the curve’, AUC), dat de totale blootstelling weergeeft aan een werkzame stof die aan het lichaam wordt toegediend.

18 Geneesmiddelen en ADME
Een ‘lead’ chemische verbinding is geen geneesmiddel. Het is meestal de krachtigste stof die is ontdekt. Om van een ‘lead’ verbinding een effectief geneesmiddel te kunnen maken, moeten zowel het farmacologische profiel (waaronder ADME-factoren), het toxicologische profiel, de werkzaamheid als de veiligheid toereikend zijn.

19 De aanvangsdosis voor klinische ontwikkeling (1)
Een veilige ‘first-in-human’ aanvangsdosis moet worden gebaseerd op gegevens afkomstig van farmacologisch en toxicologisch onderzoek bij verschillende diersoorten voordat de onderzoeken bij de mens worden gestart. Op grond van toxicologische gegevens moet eerst een aanvangsdosis worden geselecteerd die wel het gewenste effect zou opleveren maar geen negatieve (toxische) respons zou teweegbrengen. Aan de hand van farmacologische gegevens moet inzicht worden verkregen in het werkingsmechanisme en de relatie tussen concentratie en respons, evenals in andere aspecten van het farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) profiel.

20

21 Verder lezen Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks in First-in-Human Clinical Trials with investigational Medicinal Products e/2009/09/WC pdf Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals e/2009/09/WC pdf Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals e/2009/09/WC pdf The Non-Clinical Evaluation of the Potential for delayed Ventricular Repolarisation (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals Aanbevolen video:

22 Verder lezen Safety pharmacology studies for human pharmaceuticals e/2009/09/WC pdf Toxicokinetics: the assessment of systemic exposure in toxicology studies e/2009/09/WC pdf Position paper on the non-clinical safety studies to support clinical trials with a single micro dose e/2009/09/WC pdf Pharmacodynamics and Pharmacokinetics made ridiculously simple. Ezra Levy: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers