Chronische pijn bij ouderen

Presentatie over: "Chronische pijn bij ouderen"— Transcript van de presentatie:

1 Chronische pijn bij ouderen
Lies Vissers Lies De Waele

2 Gewijzigde farmacokinetiek bij ouderen
Distributie Metabolisatie Absorptie Eliminatie Distributie

3 Gewijzigde farmacokinetiek bij ouderen
↓ gastrointestinale motiliteit/peristaltiek ↑ percentage vetweefsel → ↓ lichaamswater veranderde distributie GM ↓ levermetabolisme ↓ volume lever met leeftijd ↓ fase I reacties ↓doorbloeding ↓ nierfunctie → ↓ excretie (wateropl) GM CZS ↓ speekselsecretie: ! GM met anticholinerg effect Polyfarmacie!! *↓ GI motiliteit: meestal gering. Enkel van belang voor nevenwerkingen  blijven steken van capsules in slokdarm owv verminderde motiliteit slokdarm langer passageeffect door slokdarm kan kleiner resorberend darmopp compenseren owv langere verblijfsduur zou er een verlengd effect kunnen optreden * ↑ percentage vetweefsel owv ↓ lean body mass  afname spiermassa → ↓ lichaamswater veranderde distributie GM verhoogd distributievolume voor vetoplosbare geneesmiddelen vb. diazepam accumuleert in vetweefsel, plasmaconc aanvakalijk relatief laag, waardoor het langer duur vooraleer de stof uitescheien is. hydrofiele stof  kleiner verdelingsvolume, hogere conc meer kans op toxiciteit  vb. * Daling levermetabolisme met 30 tot 40% Lever vekleint met de leeftijd, gepaard met afname faseI reacties voornamelijk gemedieerd oor CYP enzymen  moeilijk voorspelbaar Verminderde doorbloeding lever: belangrijk met GM met hoog first pass effect vb leverklaring van morfine daalt met 35%  GM met hoog first pas effect vaak lager gedoseerd * nier: bij ongeveer 2/3 van de ouderen (1/3 morfologische veranderingen, maar compensatie door hypertrofie overgebleven gezonde neurenen en door lokale GF) lakeman Daling corticale gedeelte van de niermassa Daling aantal en dichtheid glomeruli Daling lengt en volume proximale tubuli Vasuclaire veranderingen SNELHEID EN SIGNIFICANTIE VAN DEZE VERANDERINGEN ZIJN VARIABEL

4 Overzicht Paracetamol NSAIDS Opioïden
Zwak Sterk Geneesmiddelen bij neuropathische pijn Ongecontroleerde pijn bij ouderen (ref D) verminderde levenskwaliteit meer agitatie depressie onrust Adequate pijnbehandeling nodig Weinig krachtige analgetica: codeïne, dihydrocodeïne en dextropropoxyfeen. Matig krachtige analgetica: buprenorfine, pethidine, pentazocine, tilidine en tramadol. Krachtige analgetica: fentanyl, hydromorfon, morfine, methadon, oxycodon, piritramide. Men kan ze ook klasseren als volgt. Zuivere agonisten: fentanyl, hydromorfon, methadon, morfine, oxycodon. Partiële agonisten en gemengde agonisten/antagonisten: buprenorfine, pentazocine, tramadol.

5 PARACETAMOL Niet anti – inflammatoir Veilig(er) Nevenwerkingen LEVER
> 4 g / dag CAVE > 10 g / dag mort. Ouderen? Geen dosis aanpassing schema metabolisatie: quinonimine metaboliet ! op plaats van glutathione proteinen en nucleinezuren binden  celdood (p 33 dupont)  Nacetylcysteïne dosering farmamozaïek Geen leeftijdsgerelateerde reductie in leverklaring van paracetamol !  dus geen dosisaanpas van paracetamol (1) (conjugatievermogen niet anders bij ouderen ( bijsluiter) Grenzen nevenwerkingen door bijsluiter soepeler : 10g in één keer  tox Ref D: Paracetamol max 4G /d aanpasesen bij nierfalen, leverfalen en alcoholici

6 Paracetamol RISICOGROEPEN Dosisaanpassingen? Polymorfismen Hepatitis
Alcoholici Barbituraten en anti-epileptica Nierinsufficiëntie Dosisaanpassingen? 50 % tot max. 75 % Creatinineklaring > 50 ml/min interval: 4 uur 10 < kl < 50 ml/min interval: 6 uur kl < 10 ml/min interval: 8 uur Polymorfismen: (clinicalpharmacology) Paracetamol wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronidatie and sulfaat conjugatie. Maar het kan ook als substraat voor CYP2E1 en CYP1A2 optreden. (inducers: ↑ metabolisatie naar toxische metaboliet: ↑ risico op levertox) Bij sommige ptn is het metabolisme van paracetamol verschoven naar CYP1A2 en CYP3A4 ten gevolge van genetisch polymorfisme van CYP2E1. Dosisaanpas max 50 – 75 % bij lever insuf en alcholici ( 3) Nier: In geval van nierinsufficiëntie moet het minimuminterval tussen twee innamen worden aangepast volgens het onderstaande schema: polymorfismen Hepatitis  verstoorde functie  meer tox Alcoholici  leverfunctie daalt + alcohol inducer  ophoping tox metabolieten Barbituraten en anti –epileptica  inducers Nier insuff  ophoping geconjugeerde bindingen CreatinineklaringIntervalkl > 50 ml/min 4 uur 10 < kl < 50 ml/min 6 uur kl < 10 ml/min 8 uur Opstap afvalstoffen Barbituraten en antiepileptica zijn inducers van CYP2E1 en CYP1A2 isoenzymen  meer toxisch metaboliet  meer risico op paracetamol geinduceerde levertoxiciteit Analgetisch effect kan gedald zijn. Vb Klinisch effect van paracetamol gerelateerde hepatotoxiciteit bij dagelijks gebruik van 1g paracetamol met 100mg fenobarbital normalisatie serumtransaminase na twee weken (clinical pharmacology)

7 NSAIDs Meeste NSAIDs inhiberen COX-1 + COX-2
mate van inhibite COX-1 versus COX-2 varieert anti-inflammatoire activiteit < COX-2 inhibitie ongewenste bijwerkingen vooral door COX-1 inhibitie → COX-2 inhibitoren (minder maagtoxiciteit) Cyclo-oxygenase: 2 vormen: COX-1 = constitutief enzym, permanent in de meeste cellen aanwezig (o.a. maag, nieren, plaatjes, …) Betrokken in de normale homeostase COX-2 = induceerbaar enzym, wordt geïnduceerd in inflammatoire cellen o.i.v. een inflammatoire stimulus Stimulatie door bacteriële endotoxines, cytokines(IL-1, TNF); inhibitie van inductie door glucocorticosteroïden. Inhibitie prostaglandinesynthese: pijnstillend, koortswerend, ontstekingsremmend Arachidonzuur  (door COX) PGH2  (door andere EZ) prostaglandinen, prostacycline, tromboxanen Inhibitie COX: ↓ PG COX 2: minder maagtoxiciteit, maar nog steeds meer dan placebo meer cardiovasculair

8 NSAIDS: nevenwerkingen
Ernst, incidentie ~ anti-inflammatoir effect ~ gebruikte dosering Ouderen gevoelig! Onbewust samen nemen Cardiovasculaire bijwerkingen, meer bij COX2 Gastro-intestinaal: → erosies, ulcera, bloedingen, perforaties vooral maag, minder dunne darm, zelden dikke darm vooral door inhibitie van de productie van PGI2, PGE2 (onafhankelijk van de toediening) GI bloedingen: piroxicam > diclofenac, naproxen, indomethacine > ibuprofen PG t.h.v. maag: vasodilatatie, inhibitie van zuursecretie, versterking van mucusbarrière → cfr. gebruik misoprostol Frequentie op gastro intestinale ongewenste effecten stijgt met de leeftijd: per jaar stijgt her risico met 4% Bij personen boven de 80 is het risico op ernstige gastro-intestinale verwikkelingen ongeveer 10 x hoger dan bij personen jonger dan 50 jaar. Diclofenac en ibuprofen veiligste wat betreft GI nevenwe

9 NSAID: nier Glomerulaire filtratie
renale insufficiëntie → compensatoire ↑ vasodilaterende PG → behoud renale perfusie en GFR → NSAID: ↓ GFR Natriurese PGE2 = natriuretisch → NSAID: Na- en H2O-retentie Renine secretie ↓ door NSAID → kan hyper-K uitlokken DALING GFR = REVERSIEBELE ACUTE NIERINSUF NIERINSUF + PROTEINURIE : ALLERGISCH OF IMMUNOLOGISCH ( interstitiele nefritis)

10 NSAIDS: nevenwerkingen
1. Overgevoeligheid o.a. bronchospasmen door NSAIDs ,vooral in populatie met asthma probleem! 2. Maag: PG : mucusproductie stijgt Zuurproductie temperen Mucosale bloodflow stijgt Ulcera stijgt RISICO OP HARTFALEN Groter bij COX-2 selectieve inhibitoren, maar diclofenac even groot risico op thrombose aals COX2 selectieve NSAID Naproxen en ibuprofen minder hoog risico COX1 inhibitie: daling TXA2 productie: meer bloedingen, bescherming thromb effect COX2 inhibitie: daling productie PGE2: meer BP aggregatie  thrombose

11 NSAID: GI preventie Bij hoog-risico patiënten
Leeftijd = significante risicofactor voor GI- nevenwerkingen > 60 jaar: PPI associëren Antacida of H2-receptor antagonisten ≠ effectief Therapietrouw PPI = probleem Zelfmedicatie bij ouderen Risico op GI bloedingen: piroxicam, ketolorac > diclofenac, naproxen, indomethacine > ibuprofen (30% ontrouw!) Risico ptn: COX2 selectief of klassieke NSAID+PPI Geen studies COX 2 selectief + PPI ivgl met klassiek NSAID + PPI

12 NSAID: nevenwerkingen
NSAID: ↓ TxA2 productie → anti-aggregerend CAVE antitrombotische middelen Vb : Coumarinederivaten → verdringing van plasma-eiwitten + farmacodynamische interactie Belang van medicatiehistoriek: niet enkel voorgeschreven, maar ook OTC en fytofarmaca Ibuprofen en Naproxen kan het anti-thrombotisch effect van aspirine tenietdoen Diuretica: ace-inhibitoren IBUPROFEN HEEFT BESTE EFFICACITEIT EN GI VEILIGHEID (ref D) Maar niet met aspirine als cardioprofylaxe: inhibitie gewenst plaatjeseffect en verhoogd risico op GI bloedingen Beter: naproxen of celecoxib + PPI indien langetermijn behandeling met aspirine

13 MEER KANS OP NEVENWERKING MINDER KANS OP NEVENWERKING
Stofnaam vb merknaam T max eiwitbdg halfwaardetijd GI nieren cardiotox lever aceclofenac Biofenac 1, u > 99 % 4 u diclofenac Voltaren 1 - 3 u 1 - 2 u ibuprofen Brufen 99% ong. 2 u ketoprofen Bi-Rofenid 0,5 u - 2 u naproxen Apranax 2 - 4 u u meloxicam Mobic 20 u piroxicam Feldene 3 - 5 u u tenoxicam Tilcotil 72 u celecoxib Celebrex 2 - 3 u 97% u etoricoxib Arcoxia 1 u 92% 22 u  donkerblauw: geen meerwaarde tov nsaid Niertoxiciteit minder gebruikelijk dan gastro intestinale tox Niertoxiciteit meestal reversibel IBUPROFEN HEEFT BESTE EFFICACITEIT EN GI VEILIGHEID (ref D) Maar niet met aspirine als cardioprofylaxe: inhibitie gewenst plaatjeseffect en verhoogd risico op GI bloedingen Beter: naproxen of celecoxib + PPI indien langetermijn behandeling met aspirine MEER KANS OP NEVENWERKING MINDER KANS OP NEVENWERKING GEEN MEERWAARDE TOV NSAIDS

14 NSAID: topisch gebruik
Safety and Efficacy of Topical Diclofenac Sodium Gel for Knee Osteoarthritis in Elderly and Younger Patients Pooled Data from Three Randomised, Double-Blind, Parallel-Group, Placebo-Controlled, Multicentre Trials Herbert S.B. Baraf, F. Michael Gloth, H. Richard Barthel, Morris S. Gold and Roy D. Altman Drugs Aging 2011;28(1):27-40 Diclofenac 1% gel = Voltaren emulgel®: effectief en veilig bij volwassenen (onafh v leeftijd) Meest voorkomende nevenwerking: dermatitis op aanbrengplaats Fastum® Topisch gebruik: lage plasmaspiegels (ref D) <15% ivgl met andere routes Geen gastrointestinale nevenwerkingen, vnl dermatitis GEL = VOLTAREN Liefst geen fastum owv fototoxiciteit

15 Opioïden Zwakke opioïden Codeïne Tramadol
Synergisme met paracetamol (Dafalgan codeïne®) Tramadol Veel nevenwerkingen Acute pijn: 100 mg tramadol < 1g paracetamol + 60 mg codeïne, 600 mg ibuprofen, 5Omg diclofenac Chronische pijn: 100 mg tramadol ≅ 1g paracetamol + 60 mg codeïne Nier- en leverfalen: Dosis↓ en interval ↑ CAVE: retardpreparaten Minstens 30 mg codeïne Tramadol Veel nevenwerkingen nausea, braken, constipatie, slaperigheid, duizeligheid, … minder dan bij equivalente dosis morfine minder ademhalingsdepressie in therapeutische dosis? Tramadol voor equivalente dosissen morfine minder nevenwerkingen. Verwardheid vooral bij benzo’s centraal werkende.. Cave convulsies met TCA, SSRI

16 Zwakke opioïden CYP 2D6 Voorkeur? : Paracetamol + Codeïne
Codeïne en tramadol = substraten CYP2D6 Omzetting in actieve metaboliet (prodrugs)  Inhibitor CYP2D6 ( + inducer) Voorkeur? : Paracetamol + Codeïne sterke + zwakke opioïden Cyp 2D6 : demethylatie (door cyp 2D6) van codeine en tramadol nodig voor actief product. Inhibitor : minder werking (fluoxetine, amiodarone, bupropion, terbinafine) Inducer: toxiciteit Geen pijnstiling bij poor metabolizers van CYP2D6 en GM die CYP2D6 inhiberen zoals seroxat (paroxetine)

17 Opioïden Sterke opioïden Transdermaal:
Morfine = prototype (MS Contin®, MS Direct®) Alternatieven : Hydromorfone (Palladone immidiate/ slow release®) Oxycodone (OxyNorm®, Oxycontin®) Meerwaarde? Transdermaal: Fentanyl (Durogesic®) Buprenorfine (Transtec®) Morfine = prototype MS contin = langwerkend (12u) Hydromorfone heeft geen toxisch metabolieten 4mg palladone slow release = 30 mg MS contin 1,3 mg palladone immediate release = 10 mg MS direct oxycodone: geen toxische metabolyten 5mg = 7,5 mg morfine Geen plafondeffect Alternatieven (opioid rotatie) Meerwaarde: moeilijk te bewijzen voor Riziv, lange tijd sturgle om meerwaarde te bewijzen en terugbetaling te krijgen. Nu terugbet door meerwaarde opioidrotatie Laxativa: onderhoud : Movicol , Laxido (prijs), want veminderde motiliteit, verhoogde ph, verminderde enzym activiteit bij ouderen. Morfine is een van de veiligste opidoiden om te gebruiken bij elverfalen, maar is nogal gevoelig aan nierfalen Verminderde klaring van morfine en metabolieten met de leeftijd  meestal zijn lagere dosissen bij ouderen voldoende in vgl met jongere pers

18 Stofnaam start duur T max Eiwit binding T1/2 Buprenorfine (Temgesic, Transtec) SL 90 min 96% 20-25u TTS 57-59u Codeine PO 30-40min 4-6u 1-2u 2-4u Fentanyl (Durogesic) 12-24u 48-72u 20-27u na Verw 84% 1-4u Hydromorfon (Palladone) 30 min IR: 4u SR: 12u min 8-19% 2-3u Methadon (Mephenon) 30-60 min 1,5-2u 71-87% 15u chron gebr 25u IV 10-20 min 3-4u 6-8u (na herh toed) 12-150u Morfine (MSDirect) (MSContin) 3-6u min 35% bij NI: 41-141u 10-30min IM 15-30 min Oxycodon (Oxycontin, Oxynorm) SR: 3-6u CR: 8-12u 60 min 45% Tramadol (Contramal, Tradonal) 1u 20% 6u

19 MEER KANS OP NEVENWERKING MINDER KANS OP NEVENWERKING
Stofnaam obstipatie Cardio toxiciteit ademenh depressie Bij nier falen Bij lever Knippen Buprenorfine (Temgesic, Transtec) ± dosis behouden  ↓dosis  OK Codeine ↓dosis/ ↑interval Fentanyl (Durogesic) ↓dosis   Hydromorfon (Palladone) ↓dosis Methadon (Mephenon) ↓dosis  = dosis  Morfine (MSDirect) (MSContin) Oxycodon (Oxycontin, Oxynorm) Tramadol (Contramal, Tradonal) MEER KANS OP NEVENWERKING MINDER KANS OP NEVENWERKING

20 Opioïden Opioïden hebben niet dezelfde sterkte en biologische beschikbaarheid → bij overschakeling van het ene naar het andere opioïd: ↓ dosis met 25-50% Steeds: Retardpreparaat + snelwerkend preparaat (doorbraakpijn) + laxativum Retardpreparaten om de 12u (≠ 2x/d) Vervanging retardpreparaat door pleister: nog 1 à 2 keer doorgeven Geldt niet voor methadone: slechts 10% daling owv lange halfwaardetijd en intrinsieke effectiviteit Daling dosis owv onvolledige cross-tolerantie (ref 1) Niet te gebruiken opioiden bij chronische pijn: fortal/pentazocine: agonist-antagonist, psychotisch effect temgesic/buprenorfine: agonist/antagonist dipidolor/piritramide: kortdurend, sufheid IM IV Herevaluatie van acute pijn 10 tot 15min na parenterale toediening, 30 tot 60 min na per os toediening Aanhoudende pijn herevalueren Onder controle: dagelijks Niet onder controle: 3 tot 4 keer per dag: optitratie Dosisverhoging: Matige pijn: elke 24u verhogen met 25 tot 50% Ernstige pijn: meer frequente titratie, met 50 tot 100%

21 Targinact® = 5 mg oxycodon + 2,5 mg naloxon
Naloxon: lokaal effect thv de darmreceptoren ↓ obstipatie meerwaarde niet aangetoond Oxycontin 5 mg 2x/dag + Duphalac 1x/dag   Prijs dagbehandeling (euro) ten laste van ziekenhuis ten laste van patiënt 0,86 0,4454 0,4146 Oxycontin 5 mg 2x/dag + Movicol 1x/dag Prijs dagbehandeling (euro) ten laste van ziekenhuis ten laste van patiënt 0,9363 0,4454 0,4909 Sinds 2009 Naloxon volledig afgebroken bij eerste passage door lever --> bereikt algemene circulatie niet Hogere d: wel in criculatie + tegengaan effect opioid . Wanneer doses hoger dan de maximale dosis Targinact® (overeenkomend met 40 mg oxycodon en 20 mg naloxon per dag) noodzakelijk zijn, moet, volgens de bijsluiter, oxycodon in monopreparaat toegevoegd worden. Waarschijnlijk zal bij die hogere doses van oxycodon de obstipatie onvoldoende tegengegaan worden. Het is niet aangetoond dat deze combinatie voordelen biedt ten opzichte van een combinatie van narcotische analgetica met optimale (geïndividualiseerde) laxatieve behandeling. De plaats van deze nieuwe associatie is dus moeilijk te definiëren, temeer dat oxycodon niet het eerstekeuzemiddel is wanneer een narcotisch analgeticum aangewezen is. Prijzen zijn voor ziekenhuis !!! Pat = movicol, duphalac Oxycontin = forfait Targinact is volledig pat Meer movicol, duphalac  zh nog voordeliger, ambulant niet. Targinact 5/2,5 mg 2x/dag  Prijs dagbehandeling (euro) ten laste van ziekenhuis ten laste van patiënt 1,0352

22 Omzettingstabel opioïden
GM EQUIANALGETISCHE DOSIS IM PO Morfine 10 30(bij herhaalde toediening)** 60 (bij eenmalige of intermittente toediening Hydromorfone 1,5 7,5 Methadon 20 Oxycodone 15 30 Levorfanol 2 4 Oxymorfone 1 10 (rectaal) Diamorfone 5 60 Pethidine 74 - Codeïne 130 200 Buprenorfine 0,4 0,8 (sublinguaal) Tramadol 300 Oraal morfine TD fentanyl-dosis (mg/24u) (mg/h) <135 12,5 of 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 Equianalgetische potentieomzetting 1. Bereken de behoefte aan centrale analgetica van de vorige 24 uur. 2. Zet deze hoeveelheid om naar de equianalgetische dosis morfine aan de hand van tabel 1. Alle I.M. en orale doseringen in deze tabel worden als equivalent beschouwd met het analgetisch effect van 10 mg morfine I.M. 3. Tabel 2 geeft de reeks orale morfinedoses per 24 uur die aanbevolen worden voor omzetting naar elke TD fentanyl-dosis (Durogesic). Gebruik deze tabel om van de berekende morfinedosis Equipotente dosis orale analgetica Aspirine: 1 /200

23 Neuropathische pijn Pijnlijke diabetische neuropathie
TCA zoals amitriptyline of nortriptyline indien niet: gabapentine of duloxetine Postherpetische neuralgie Trigeminusneuralgie carbamazepine Bron: transparantiefiches, RVT formularium Meeste onderzoek gebeurd om TCA’s Geen vergelijkend onderzoek gebeurd van duloxetine met TCA Plaats opioiden zoals morfine, fentanyl, tramadol?? Tramadol werkzamer dan placebo bij behandeling neuropathische pijn Tweede keuze owv ongewenste effecten

24 Take Home Start met laagste effectieve dosis Paracetamol = 1e keuze
NSAIDs liever niet ibuprofen voorkeur > 60j + ppi Topische NSAIDs: Voltaren Emulgel® Zwakke opioïden : Dafalgan Codeïne® Sterke opioïden: MS Contin®, MS Direct® Wachten tot steady state bereikt vooraleer de dosis op te drijven (ref D) Starten met een pijnstiller waar je zo weinig mogelijk nevenwerkingen van verwacht Therapie optimaliseren met kortwerkende, omschakelen naar langwerkende Waarom liever geen NSAID: nausea, braken, gastritis kan evalueren naar stille ulceraties en mogelijks levensbedrijgende GI bloedingen kunnen hypertensie en NI induceren verwardheid en duizelijkheid kunnen niet herkende effecten zijn van NSAID  vallen hoge proteinebinding  interacties (warfarine, methotrexaat) Ibuprofen niet

25 Referenties Davis MP, Srivastava M. Demographics, Assessment and Management of Pain in the Elderly. Drugs and aging 2003: 20 (1): 23-57 American Geriatrics Society. Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons. JAGS 2009: 57: Gianni W, Ceci M, Bustacchini S, et al. Opioids for the Treatment of Chronic Non-Cancer Pain in Older People. Drugs and aging 2009: 26 (1): 63-73 Haasum Y, Fastbom J, Fratiglioni L, et al. Pain Treatment in Elderly Persons With and Without Dementia. Drugs and aging 2011: 28 (4): Solomon D, Rassen J, Glyn R, et al. The Comparative Safety of Analgesics in older Adults With Arthritis. Arch Intern Med 2010: 170 (22): Lanas A, Ferrandez A. Inappropiate Prevention of NSAID-Induced Gastrointestinal Events Among Long-Term Users in the Elderly. Drugs Aging 2007; 24(2): WZC formularium: Gecommentarieerd Geneesmiddelen Formularium: Clinical Pharmacology: UpToDate: Farmamozaïek: Farmacotherapeutisch Kompas: