Inleiding in de tumorbiologie (4)

Slides:



Advertisements
Verwante presentaties
Oncologische wonden Ella Kruszel.
Advertisements

DNA Korte herhaling.
Structuur en replicatie
Late effecten na (behandeling van) kinderkanker
Darmkanker en Erfelijkheid
Homologe Recombinatie
Communicatie tussen cellen
Multipel myeloom / ziekte van Kahler
Universitair Medisch Centrum Groningen
Introductie ioniserende straling Eigenschappen en effecten Han van Reekum.
DNA en chromosomen (4.6).
Thema 4 DNA.
Genetisch materiaal onder de loep
7. Mutaties.
1 Mitose en celdeling DNA.
6. mutaties.
Chemotherapie Principes en Werkingsmechanismen
5 Nieuwe Medicaties Wilfried Scheers 10/11/2007.
DNA & Mutaties
DNA replicatie, celcyclus en mitose
Nucleïnezuren en DNA-replicatie
Van genotype tot fenotype
DNA Replicatie 1. Origineel DNA molecuul: dubbele streng
Leer van de cellen.  Plantaardige cellen ◦ Zonnenergie (en water) omzetten in suikers ◦ Tijdens proces zuurstof afgeven  Dierlijke cellen ◦ Verbuiken.
DNA en DNA mutaties: celkern met DNA chromosoom
Stralingsbescherming deskundigheidsniveau 5
DNA Erfelijke materiaal. Twee nucleotiden ketens
Keuze-opdracht 3-1.
Paragraaf 4.5 Wildgroei.
Paragraaf 3.4 Stabiliteit van DNA.
DNA 5 havo 2014.
BIOLOGISCHE EFFECTEN VAN IONISERENDE STRALING
In deze presentatie ga je wederom kijken hoe het DNA wordt
Thema 8 Moleculaire genetica
Behandelmogelijkheden van Multiple Sclerose
BIO 42 Replicatie “hoe het DNA in een cel wordt verdubbeld”
Inleiding in de tumorbiologie (5)
Vragen bij week 1 Socrative vraag 1
Inleiding in de tumorbiologie (3)
BIO 42 Replicatie en PCR “hoe het DNA in een cel wordt verdubbeld”
The Molecular Basis of Inheritance
DNA Thema 4 Watson en Crick.
9. DNA & CHROMOSOMEN Structuur en replicatie. Inleiding Chromosomen (fig A): Chromosomen (fig A): in de kern van elke lichaamscel (bij de mens 23 paar)
The Molecular Basis of Inheritance (CHMBCM21) College 1, CHMBCM21 Eddy van der Linden.
Thema 4 Watson en Crick. Hoe ziet DNA eruit? Dubbele helix Wat doet DNA? Coderen voor eigenschappen Eiwitten Waar zit DNA? Nucleus Wat doet een eiwit?
Wat is kinderkanker?.
Differentiatie van cellen
Celdeling, celgroei en ontwikkeling
Overzicht onderzoek in Duchenne 16 april Overzicht Annemieke Aartsma-Rus Dystrofine Wat doet het? Wat gaat er mis zonder dystrofine? Therapieen.
Thema 4 DNA. Genotype - Fenotype genotype: de erfelijke eigenschappen die vastliggen in het DNA (in de genen). fenotype: alle uiterlijk waarneembare kenmerken.
12.2 Stofwisselingsprocessen Autotroof: Organismen die uit anorganische moleculen hun benodigde organische moleculen kunnen maken Naam van dat proces:
borstkanker Geopereerd, en dan
Een afspraak op de mammapoli Judith Nijhuis, verpleegkundig specialist
Diagnostische toets.
Gezwellen Benigne= goedaardig Maligne= kwaadaardig
Kanker Tumor.
6A1 Stofwisseling B5 Regulatie van de genexpressie. B6 Mutaties.
Genetisch materiaal onder de loep
DNA & Mutaties
Verschil tussen RNA en DNA
Stralingsbescherming deskundigheidsniveau 5
DNA.
Benigne en maligne gezwellen (tumoren)
Benigne en maligne gezwellen (tumoren)
geneesmiddelen bij kwaadaardige aandoeningen
Bloed en afweer Bloed = weefsel: Cellen en tussencelstof (= plasma)
12.2 Stofwisselingsprocessen
Hoofdstuk 8 Wat gaan we vandaag doen? Opening Terugblik Doel
Transcript van de presentatie:

Inleiding in de tumorbiologie (4) Keuzemodule TBK01 Inleiding in de tumorbiologie (4)

Behandelingsmethoden / therapieën Doel: lichaam vrijmaken van kankercellen of aantal terugbrengen De drie conventionele therapieën: Chirurgie Radiotherapie (bestraling) Chemotherapie

Chirurgie Solide, goed gelokaliseerde tumoren Omliggend weefsel onderzocht op invasie Lymfeknopen (zegt iets over kans op uitzaaiing) Risico afhankelijk van grootte en locatie Grillig? Onontdekte uitzaaiingen

Radiotherapie Bestraling (X-ray) leidt tot vorming van zuurstofradikalen Zuurstofradikalen leiden tot DNA-schade DNA-schade leidt tot apoptose Nadelen: Ook gezonde cellen gedood, leidend tot bijvoorbeeld misselijkheid, diarree, infecties, bloedarmoede, haaruitval.

Ioniserende straling Rammen steriliseren Doodt delende cellen Meestal bestraling van buitenaf, soms implantaat Beperkt bereik Delende cellen (G2 en mitose zijn gevoelig) (G1 en S fase meer DNA reparatie mechanismen) Herhaling om schadeherstel te beperken.

Ioniserende straling Ioniserend → radicaalvorming Zuurstof moleculen worden omgezet in radicalen als H2O2, OH en O2- DNA schade en hopelijk apoptose Lage zuurstofspanning, minder gevoelig (slecht doorbloede tumoren) Ook sterfte gezonde delende weefsels misselijkheid, diarree, infecties, bloedarmoede Soms schade aan niet delende weefsels (bij hoge doseringen) Alternatief: implantatie van radioactieve metaaldraadjes (Iridium-192)

Cytotoxische chemotherapie Werkt ook op delende cellen (1e wereldoorlog, mosterdgas. Naast acute dodelijke effecten ook chronische: bloedarmode en atrofie lymfeklieren. Behandeling lymfeklierkanker.) Vergelijkbare bijwerkingen als bestraling, maar dan systemisch! (haaruitval, misselijkheid, bloedarmoede)

Cytotoxische chemotherapie Doseringsprobleem: Smalle marge tussen minimaal effectieve dosis en maximaal tolereerbare dosis Dosisbeperkende weefsel (MTD= maximaal tolereerbare dosis)

chemotherapie Oraal Injectie (infuus) Stof komt overal, dit is zowel een nadeel als een voordeel Minder effectief bij slecht doorbloede metastasen Meeste stoffen belemmeren celdeling (cytostatica)

Anatomy of an Antibody-Drug Conjugate (ADC) Linker stable in circulation Antibody targeted to tumor Linker biochemistry Acid labile (hydrazone) Enzyme dipeptides (cleavable) Thioether (uncleavable) Hindered disulfide (uncleavable) Site of conjugation Fc, HC, LC Humanized monoclonal Ab (IgG1) mAb with Fc modifications (modulate ADCC, CDC activity) Other mAb fragments Very potent chemotherapeutic drug Antibody drug conjugates are a unique type of therapeutic agent that is a hybrid of a large molecule and small molecule. ADCs consist of an antibody targeted to a tumor antigen attached to a highly potent cytotoxic drug by means of relatively stable linker. Antbody: The type of antibody used in ADCs are usually IgG1. This particular class of antibody can trigger antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and complement-dependent cytotoxicity (CDC). In the context of an Adc, modulation of the Fc portion of the mAb may be desirable to alter the ability of the antibody to trigger ADCC or CDC immune responses, since this type of activity may not be desirable to the efficacy or safety of conjugate. In addition, modulation of the Fc portion may be desirable to inhibit triggering of a specific signaling cascade. An alternative to using a full length or Fc modulated Ab in ADCs, is to use a fragments of the mAb (such as Fabs). Cytotoxin: A number of different classes of cytotoxins are available for the treatment of cancer. These drugs target rapidly proliferating cells by disrupting different aspects of cellular proliferation, inluding DNA replication, repair, translation, and cell division. Because cancer cells have a higher rate of cell proliferation than normal cells, cancer cells are more susceptible to cytotoxic effects of these drugs; however it should be noted that the cytotoxins are not specific for cancer cells. The cytotoxins commonly used in ADCs fall into two categories: those that target microtubules (tubulin polymerization inhibitors) and DNA damaging agents. The maytansines (DM1) and the auristatins(MMAE) are compounds that inhibit microtubule assembly. The maytansines and their derivatives were discovered in the early 1970s and were shown to be 100 to 1000-fold more potent than other microtubule inhibitors such as vinblastine. Similarly, auristatins (MMAE) which are synthetic analogs of dolastatin, have been shown to be 50 to 200-fold more potent than doxorubicin. Aside from high potency, other desirable characteristics of a cytotoxin suitable for ADCs are good solubility and stability in aqueous soltions, low MW, accessibility of reactive groups for conjugation and low immunogenicity. Linker: the linker is a critical part of the multicomponent ADC. There are generally two classes of linkers based on their biochemistry; cleavable and uncleavable. Acid labile linkers undergo hydrolysis in the acidic environment (associated with non-specific release of the drug in clinical studies); peptide-based linkers which utilize a peptide bond to link the Ab to drug and undergo hydrolysis by intracellular lysosomal proteases. Hindered disulfide linkers are selectively cleaved in the cytosol due to high intracellular concentrations of glutathione The class of thioether linkers if noncleavable and drug is likely released by intracellular proteolytic degradation. So, what’s the benefit for using such as complex multicomponent therapeutic compound to treat cancer? Tubulin polymerization inhibitors Maytansines (DM1, DM4) Auristatins (MMAE, MMAF) DNA damaging agents Calicheamicins Duocarmycins Anthracyclines (doxorubicin) Nonclinical safety evaluation of immunoconjuates Melissa M Schutten, D Antibody-Drug Conjugates: Modes of Toxicity Melissa M. Schutten, DVM, PhD, DACVP. (http://slideplayer.com/slide/1878582/) 10

Improving the Therapeutic Window: Antibody-Drug Conjugate (ADC) ADCs can selectively deliver a potent cytotoxic drug to tumor cells via tumor-specific and/or over-expressed antigens Increase drug delivery to tumor Reduce normal tissue drug exposure Chemotherapy ADC TOXIC DOSE (MTD) Therapeutic Window Combining a cytotoxic drug with a mAbs can provide the best of both worlds in terms of efficacy and safety. One is able to selectively deliver a highly potent cytotoxic drug to a tumor cell using the exquisitive specificity of a monoclonal ab for a particular Ag- an Ag that is either overexpressed or, preferentially, only expressed, in tumor cells. When compared to a standard chemotherapy, selectively delivering a potent cytotoxin to a tumor using an ADC allow you to deliver a much higher dose of drug to your cell of interest while effectively increasing the window b/w your toxic dose and minimally efficacious dose. So, let’s look at an example of the advantages that ADCs have over standard “chemo”: TOXIC DOSE (MTD) DRUG DOSE Therapeutic Window EFFICACIOUS DOSE (MED) EFFICACIOUS DOSE (MED) MTD: Maximum tolerated dose; MED: Minimum Efficacious Dose Nonclinical safety evaluation of immunoconjuates Melissa M Schutten, D Antibody-Drug Conjugates: Modes of Toxicity Melissa M. Schutten, DVM, PhD, DACVP. (http://slideplayer.com/slide/1878582/)

Cytostatica blokkeren voortgang van de celcyclus Aangrijpingspunten G1 (zelden) S (vaak) G2 (zelden) M (vaak)

Camptothecine een topoisomerase remmer Maar ook: Irinotecan, Topotecan

Fig. 16-13 Primase Single-strand binding proteins 3 5 3 RNA primer Topoisomerase 5 5 3 Helicase

Fluorouracil een DNA synthese remmer thymine deoxyribose

(a) Polynucleotide, or nucleic acid (c) Nucleoside components: sugars Fig. 5-27 5 end Nitrogenous bases Pyrimidines 5C 3C Nucleoside Nitrogenous base Cytosine (C) Thymine (T, in DNA) Uracil (U, in RNA) Purines Phosphate group Sugar (pentose) 5C Adenine (A) Guanine (G) 3C (b) Nucleotide Fluorouracil Sugars 3 end (a) Polynucleotide, or nucleic acid Deoxyribose (in DNA) Ribose (in RNA) (c) Nucleoside components: sugars

Vinca alkaloïden vincristine en vinblastine (mitose remmers) Afbraak microtubili tubuline vimentine

Mitose - Cytokinese Tubuline Tubuline

Taxol duur, eierstokkanker. Voorkomt afbraak micotubili.

Niet celcyclus specifieke cytostatica DNA binnendringing. Verhindering replicatie. Diverse alkylerende stoffen die gemakkelijk allerlei dwarsverbindingen binnen grote moleculen kunnen maken zoals eiwitten en DNA. Ze verhinderen dan de DNA replicatie, bv. Cyclophosphamide, een afgeleide van mosterdgas.

Multidrug resistentie MDR-1 een membraangebonden pompeiwit.

“Biotherapie” Er zijn veel (experimentele) therapieën waarbij gebruik gemaakt wordt van biologische signaalstoffen of antagonisten daartegen b.v. Hormonen, groeifactoren, antilichamen etc……

Gleevec bij Chronische Myeloïde Leukemie (CML) Bcr-Abl fusie eiwit (tyrosine-kinase activiteit)

Tamoxifen bij borstkanker Tamoxifen blokkeert de binding van oestrogenen aan hun receptor (oestrogeen-antagonist) estradiol

Resistentie tegen anti-oestrogeentherapie

Nieuwe therapieen, bijv. VEGF targeting: