ROTA (Rijksvaccinatieprogramma Of Toch Anders) Dr. Nico Hartwig ErasmusMC-Sophia PAOG-Jeugdgezondheidszorg 23 juni 2009

Rotavirus en RVP Rotavirus virus “anatomie” virus karakteristieken ziektebeelden diagnostiek epidemiologie Het RVP Besluitvorming voor opname in RVP Gezondheidsraad rapport 2007 RVP-Plus programma? Conclusies

Rotavirus Familie reovirussen Geslacht rotavirussen Karakteristieken: vrijwel ronde viruspartikels (Ø 70nm) geen enveloppe 3 lagig capside buitenste capside met spikes dsRNA virus met 11 segmenten 6 structurele eiwitten capside/RNA polymerase/mRNA synthese 6 niet structurele eiwitten (o.m.NSP4) G-glycoproteine (VP7) P-glycoproteine (VP4)

Rotavirus dsRNA virus met 11 segmenten is in staat tot reassortment meerdere humane stammen (12) serologisch 5 groepen (A-E) serogroep A/B/C pathogeen voor mens replicatie in cytoplasma van gastheer nieuwe virionen budden in ER release van virionen door cel-lysis

Rotavirus Karakteristieken zeer hardnekkig aanwezig kan tot weken overleven: in water op huid (handen) op harde oppervlaktes (formica tafelbladen) om ziekte te geven slechts weinig virus nodig (1 PFU) transmissieroute faeco-oraal (en respiratoir) massale hoeveelheid viruspartikels (1012/g feces) uitscheiding virus na infectie 8-10 dagen Bishop, Arch Virol 1996

Rotavirus Pathogenese adherentie aan slijmvlies (toplaag) binnendringen in enterocyten verstoren van transportmechanisme (NSP4 eiwit – viraal enterotoxine) destructie van de brushborder stimuleren van darmneuronen via chemokines afstoten/lysis van geïnfecteerde cellen (geen villus afbraak - geen bloed bij ontlasting) Ramig. J Virol 2004;78:10213-20

Rotavirus Ziektebeeld asymptomatisch tot ernstig ziek klassieke symptomen: braken diarree milde koorts overige symptomen: hoesten druipneus incubatietijd: 1 - 4 dagen ziekteduur: 3 - 8 dagen

Rotavirus Ziektebeeld complicaties: dehydratie (tot shock) ziekenhuisopname voor I.V. rehydratie lactose intolerantie exacerbatie van onderliggend darmlijden

Rotavirus Rotavirus buiten de darm Lynch et al; Clin Inf Dis 2003;37:1327-33 Ray et al; J Infect Dis 2006;194:588-93 Blutt et al; PLoS Med 2007;4:e121 Rotavirus buiten de darm Antigeen wordt frequent in bloed aangetoond Aanwijzingen voor viraemie (106 partikels/ml) (RNA en eiwit aangetoond in lever, hart, long en CZS) Associatie met respiratoire symptomen Associatie met neurologische symptomen Associatie met diabetes type 1 Associatie met coeliackie Balotti et al; JPGN 2007;45:147-56 Stene et al; Am J Gastrtoenterol; 2006;101:2333-40

Rotavirus Diagnostiek ELISA latex agglutinatie elektronenmicroscopie (viruskweek op cellijnen) (PCR voor karakterisering) diagnostiek wordt niet frequent uitgevoerd

Rotavirus Epidemiologie geschatte incidentie (WHO 2004) 114 miljoen episodes van rotavirus GE-itis 25 miljoen consultaties 2 miljoen hospitalisaties 0,5-0,6 miljoen doden

Rotavirus

Diarree naar verwekkers in geïndustrialiseerde landen Rotavirus Verantwoordelijk voor 45% alle diarree Vrijwel elk kind maakt voor 2e levensjaar een rota infectie door Mortaliteit is laag (1:50.000) Morbiditeit is aanzienlijk 1:7 bezoekt huisarts of ZH 1:74 opname voor rehydratie (De Wit et al, Clin Infect Dis, 2000:698-704) Besmettelijkheid is zeer hoog uitscheiding 1012/g feces overleeft buiten menselijk lichaam rotavirus adenovirus calicivirus astrovirus bacterieel onbekend Diarree naar verwekkers in geïndustrialiseerde landen

Rotavirus en vaccin ontwikkeling Probleemstelling: Zeer besmettelijk virus Aanzienlijke morbiditeit door grote aantallen Vrijwel elk kind <2 jaar maakt infectie door Sterfte wereldwijd aanzienlijk (WHO/GAVI) (Oorzaak no.1 child-mortality is diarree) Oplossing: vaccin levend verzwakt virus of geattenueerd antistofrespons: virale capside eiwitten (G/P) orale toedieningsvorm

Rotavirus vaccin Rotashield licentie augustus 1998 veel belovend vaccin bevatte 4 stammen (simian origine) veiligheid: geen grote problemen totdat: …. 2001;344(8):564 - 72

Rotavirus vaccin: Rotashield® Van de markt in 1999 Invaginaties prelicentie: Rotashield® groep 2 in 8.000 Placebo groep 1 in 4.633 Case control studie: 429 cases/1763 controles 74/429 (17,2%) Rotashield® 226/1763 (12,8%) Rotashield® interval Dosis 1 Dosis 2 3-7 dagen RR 18,9 RR 5,8 8-14 dagen RR 3,6 RR 2,1 14-21 dagen RR 1,2 RR 0,7

Rotavirus vaccin: Rotashield Was Rotashield® veilig? Risico-aannames: 1 in 12.000 gevaccineerden krijgt invaginatie effectiviteit: 80% Geen vaccinatie Vaccinatie Verschil Doktersbezoek 143.000 29.000 114.000 Opnames 16.000 < 100 ~16.000 Invaginatie 580 675 (95) Overlijden 6-12 1 5-11 Offit et al. Semin Pediatr Infect Dis 2002;3:190-5

Rotavirus vaccin: Rotarix en RotaTeq Gepowered op veiligheid Veilig / geen invaginatie N = 57.134 effectiviteit Enig rota GE: 74% Ernstig rota GE: 98% N = 63.225 Gepowered op veiligheid Veilig: geen invaginatie N = 20.169 effectiviteit Enig rota GE: 85% Ernstig rota GE: 100%

Rotavirus vaccins Verschillen Rotarix en RotaTeq Rotarix® RotaTeq® Virusstam Humane stam (RIX4414) Bovine stam (WC3) Bewerking Levend verzwakt Genetische reassortment met virale oppervlakte eiwitten die pathogeen zijn voor de mens Aantal virusstammen 1 (monovalent) 5 (pentavalent) Capside eiwitten G1, P[8] G1, G2, G3, G4, P[8] Aantal viruspartikels per dosis 106,5 108 Aantal dosis 2 3 Replicerend vermogen van vaccin-virus in gastheer ja nauwelijks Virale uitscheiding in faeces Effectiviteit tegen ernstige rota GE 84,7% 94,5% Reductie in hospitalisatie 85% 95%

Rotavirus en vaccinatiewens Overwegingen universele vaccinatie: Seizoensgebonden Druk op bedbezetting hoog (loopt samen met influenza en RSV) Nosocomiale verspreiding hoog (14 tot 27%) (Gianino P et al, J Hosp Infect, 2002:13-7) Besmetting kwetsbare populatie rota rsv

Rotavirus en vaccinatiewens Van der Velden et al. 2009 Preliminary data Nosocomiale verspreiding: 5 jaars retrospectieve survey ErasmusMC (2000-2005) faecesmonsters n=2794 rota positief 243 (8,7%) kinderleeftijd 215 (89%) / volwassenen 28 (11%) mediane leeftijd 0,9 mnd (0-87,9 jaar) n = 126 (52%) origine nosocomiaal !!! n = 3 (1,3%) sterfte metabole ziekte CHARGE associatie Cong. Hartgebrek

Rotavirus: berekende effecten van vaccinatie infecties in 0-2 jarigen: 200.000 huisarts bezoek: 29.000 opnames: 2.700 sterfte: 4 1:50.000 1:74 1:7 1:1 Risico op rota-infectie Reductie t.g.v. vaccinatie 54 1450 26.000 100 % 98 % 95 % 87 % Berekende frequenties o.b.v. literatuurgegevens (Soriano-Gabarro et al. Pediatr Infect Dis J 2006:S7-11)

Rotavirus vaccin: opname in RVP Voordelen: Risico-reductie 87-100% Enorme reductie van opnames en doktersbezoek Beperken nosocomiale overdracht Effecten op auto-immuunziekten? Kosten/QALY: € ???? Vragen: Hoe verloopt acceptatie? Professionals en ouders voldoende bekend met ziektebeeld? Kosten van het vaccin voor RVP?

Het RVP Voor iedereen: DaKTP-Hib 1-4 Pneumokokken BMR 1-2 dTP MenC Voor risicogroepen: Hepatitis B Tuberculose Hepatitis A

Het RVP Uitvoering: Jeugdgezondheidszorg / consultatiebureaus Wettelijke regeling 1823 RVP januari 1957 huisartsen / kinderartsen / GHI entgemeenschappen hoge vaccinatiegraad SGP zetels verkiezingen 2006

Het RVP Productie en distributie: Nederlands Vaccin Instituut Eigen productie: BMR dTP Tuberculose Inkoop: DaKTP-Hib DaKTP-Hib-HepB aK Hepatitis B MenC conjugaat pneumokokkenvaccin Influenza

Het RVP ROTA 1920 1940 1960 1980 2000 2020 RVP 1957 Gemiddelde duur BCG HBV Hib HPV DKTP BMR men C pneumokok BCG kinkhoest tetanus Hib pneumokok men C difterie polio mazelen bof rodehond ROTA HBV pokken ROTA polio rodehond mazelen Gemiddelde duur Registratie vs. RVP: 23 jaar (spreiding 4-55)

Nieuwe vaccins in RVP vraag uit samenleving minister vraagt advies gezondheidsraad adviesformulering advies wordt genegeerd advies wordt overgenomen implementatie-traject www.rivm.nl

Nieuwe vaccins in RVP Nationaal: Hoe wordt probleem ervaren polio epidemie (1956) MenC-uitbraak (2001) Internationaal: Aansluiting bij WHO adviezen: Global Program for Vaccines and Immunization Eradicatieprogramma’s - pokken - polio Afwijkend standpunt: HepB

Nieuwe vaccins in RVP Systemen die beslissingen beïnvloeden. Eco-systeem klimaatverandering landbouw Demografie bevolkingsaanwas reizigers-verkeer Technologisch farmaceutische ontwikkeling drinkwatervoorziening Sociaal menselijk gedrag Politiek budget toegankelijkheid

Nieuwe of te verwachten vaccins Waterpokken 13. Humaan papilloma virus Meningokok B 14. Herpes simplex type 2 Influenza 15. Cytomegalovirus RSV 16. HIV Rota-virus 17. Chlamydia trachomatis Tuberculose 18. Gonorrhoe Hepatitis A 19. Groep B streptokok Pokken 20. Gordelroos Helicobacter pylori 21. Pneumokokken (ouderen) Hepatitis C 22. Influenza (ouderen) Groep A streptokok 23. Hepatitis B (universeel) Borrelia burgdorferi (24. Astma/MS/Roken) Gezondheidsraad 2007; publicatie 2007/02

Besluitvorming Rapport Gezondheidsraad 2007 Beoordelingskader: Infectieziekte leidt tot een aanmerkelijke ziektelast in bevolking is ernstig voor individuen, & treft potentieel een omvangrijke groep Vaccinatie leidt tot aanmerkelijke vermindering van ziektelast vaccin is effectief benodigde vaccinatiegraad wordt gehaald Nadelige effecten van vaccinatie doet geen afbreuk aan gezondheidswinst De last van een individu a.g.v. de vaccinatie staat in verhouding tot gezondheidswinst De last van een individu a.g.v. totale RVP staat in verhouding tot gezondheidswinst De verhouding kosten en gezondheidswinst is gunstig t.o.v. andere mogelijke behandelingen Met de keuze voor vaccinatie wordt een urgent volksgezondheidsbelang gediend Gezondheidsraad 2007; publicatie 2007/02 www.gr.nl/pdf.php?ID=1502&p=1

Besluitvorming ROTA-virus Rapport Gezondheidsraad Beoordelingskader: Infectieziekte leidt tot een aanmerkelijke ziektelast in bevolking is ernstig voor individuen, & treft potentieel een omvangrijke groep Vaccinatie leidt tot aanmerkelijke vermindering van ziektelast vaccin is effectief benodigde vaccinatiegraad wordt gehaald Nadelige effecten van vaccinatie doet geen afbreuk aan gezondheidswinst De last van een individu a.g.v. de vaccinatie staat in verhouding tot gezondheidswinst De last van een individu a.g.v. totale RVP staat in verhouding tot gezondheidswinst De verhouding kosten en gezondheidswinst is gunstig t.o.v. andere mogelijke behandelingen Met de keuze voor vaccinatie wordt een urgent volksgezondheidsbelang gediend Gezondheidsraad 2007; publicatie 2007/02 www.gr.nl/pdf.php?ID=1502&p=1

Kosten/baten rotavirus vaccinatie Soriano-Gabarro et al. Pediatr Infect Dis J 2006:S7-11

Kosten/baten rotavirus vaccins Monte Carlo kosten-effectiviteitsanalyse Directe medische kosten Sociale kosten 4.010.000 kinderen (geboorte cohort) Kosten vaccineren $10,- Resultaten: Sterfte: 3 Opnames: 44.000 Bezoeken SEH: 137.000 Bezoeken 1e lijn: 256.000 Thuisblijven: 1.100.000 Break-even point: Health care: $12,- per vaccin Social care: $42,- per vaccin

Kosten/baten rotavirus vaccins Aanname: Cohort: 187.910 Volledig immuun na 2 vaccinaties Maandelijkse cyclus Goossens et al. Vaccine 2008;26:1118-27

Kosten/baten rotavirus vaccins Goossens et al. Vaccine 2008;26:1118-27

Kosten/baten rotavirus vaccins Markov: kosten-effectiviteitsanalyse Directe medische kosten Indirecte (sociale) kosten 187.910 (geboorte cohort 2005) Kosten vaccinatie € 90,- tot 110,- Resultaten: Sterfte: 2 0 Opnames: 2.940 ~ 0 Bezoeken 1e lijn: 24.242 2389 Thuisblijven: 73.456 15.068 ICER: euro 21.900/QALY HPV euro 11.572/QALY 7-PCV euro 14.000/QALY Richtlijn euro 20.000/QALY

RVP-Plus Wat als vaccins worden afgewezen voor opname in RVP? veranderd daarmee iets aan kwaliteit? veranderd daarmee iets aan effectiviteit? veranderd daarmee iets aan veiligheid? Wie draagt zorg voor toediening vaccins buiten RVP? jeugdgezondheidszorg? huisarts? kinderarts? “travel-klinieken”? Wie draagt zorg voor kosten?

Conclusies Rotavirus vaccins zijn: veilig effectief gewenst op mondiaal niveau Opname in RVP: geschikt wegens orale toediening kosten aspect belangrijke parameter RVP veilig maar weinig flexibel veel vaccins willen plaats in RVP combinatievaccins nodig ontwikkelen van meer orale vaccins