Gecompliceerd galsteenlijden Waarom krijgen wij in hemelsnaam galstenen? Ronald Oude Elferink Tytgat Instituut voor Lever Darm onderzoek, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

Cholesterol galstenen vs. Pigmentstenen Pigment: vnl bilirubine Azië Cholesterol Westerse wereld 25%

Cholesterol galstenen zijn aan elkaar geklitte cholesterol kristallen

Oplosbaarheid van lipiden in de gal bij verschillende onderlinge verhoudingen Boodschap: Alleen in aanwezigheid van veel fosfolipide en veel galzout kan cholesterol in oplossing blijven Percent phospholipid

Gemiddelde galsamenstelling: 70% galzout 20% fosfolipide Oplosbaarheid van lipiden in de gal bij verschillende onderlinge verhoudingen Gemiddelde galsamenstelling: 70% galzout 20% fosfolipide 10% cholesterol Percent phospholipid

Hoe scheiden wij lipiden uit in de gal? Bile salts ABCB11

ATP-Binding Cassette (ABC) transporters are primary active pumps that transport organic compounds against a steep concentration gradient

Waarom scheiden wij galzouten uit? Om vetten in de darm op te lossen

Uitscheiding van galzouten veroorzaakt membraanschade + Lumen ABCB11 BSEP Cytosol bile salts Phosphatidylcholine Sphingomyelin Phosphatidylethanolamine Phosphatidylserine Cholesterol

Waarom scheiden wij cholesterol uit in de gal? Galzout ABCB11 ABCB4 Fosfolipide

Transport ATPases in the canalicular membrane + Lumen phosphatidylcholine ABCB4 MDR3 ABCB11 BSEP Cytosol bile salts Phosphatidylcholine Sphingomyelin Phosphatidylethanolamine Phosphatidylserine Cholesterol

Twee redenen om fosfolipiden in de gal uit te scheiden 1. Fosfolipiden verminderen de toxiciteit van galzouten 2. Fosfolipiden verhogen de oplosbaarheid van cholesterol

Mechanismen van lipiden excretion in gal ABCG5/G8 sterols Bile salts ABCB11 Phosphatidylcholine ABCB4 Primaire functie van ABCG5/8: uitscheiding van plant sterolen deficientie: sitosterolemie

Plant sterolen lijken zeer veel op cholesterol maar komen in zoogdieren niet voor Patienten met sitosterolemie hebben verhoogde concentraties plant sterolen in weefsels en bloed Gevolg: hemolyse (anemie) thrombocytopenie atherosclerose

Mutations that lead to gallstone formation: Oplosbaarheid van lipiden in de gal bij verschillende onderlinge verhoudingen Mutations that lead to gallstone formation: Increased activity of ABCG5/8 Decreased activity of ABCB4 Percent phospholipid ABCB4 ABCG5/8

De sterol transporter ABCG5/G8 wordt gecodeerd door een bijzonder tandem van genen De D19H variant (pijl) is geassocieerd met galsteenvorming! De D19H variant leidt tot verhoogde activiteit van de transporter

Mutaties in ABCB4 leiden niet alleen tot PFIC3 maar ook tot galsteenvorming en zwangerschapscholestase Galstenen ! LPAC: Low Phopsholipid Associated Cholelithiasis

In preprandiale fase: Opslag galzouten en lipiden in galblaas Galblaas motiliteit speelt eveneens een belangrijke rol in galsteenvorming In postprandiale fase: Snel: galblaascontractie door CCK Later: Galblaasrelaxatie door FGF19

Factoren die een rol spelen bij galsteenvorming: Oplosbaarheid van cholesterol in gal (oververzadiging) cholesterol (hoog galstenen) ABCG5/8 fosfolipide (laag galstenen) ABCB4 galzouten (zeer laag galstenen) ernstig verminderde resorptie Galblaas motilteit (laag galstenen) Uitscheiding van eiwitten in de gal versnellen kristalvorming (o.a. ontsteking) (N.B. cholesterol is in metastabiele toestand)