Thiazolidinediones en Insulineresistentie Diabetes preventie Cardiovasculair risicoreductie LOK vergadering Endocrinologie West Vlaanderen Kortrijk, 29-09-2004 Gerd Vanhaverbeke

Wat is Insuline resistentie                                                                                                                                       Wat is Insuline resistentie Onvoldoende effect van insuline Primair defect bij de meeste type 2 patienten Insulineresistentie in combinatie met hyperinsulinisme is een predictieve factor voor diabetes type 2 1 American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21(2): 310–314, 2 Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest 1994; 94: 1714–1721, 3 Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20(2): 216–231.

Metabolic syndroom Metabool syndroom- Dysmetabool syndroom- Syndroom X- Insuline resistentiesyndroom… -cluster of metabolic and cardiovascular abnormalities, all of which represent major risk factors for cardiovascular disease -

NCEP: Clinical Identification of the Metabolic Syndrome* Risk Factor Defining Level Abdominal obesity Waist circumference Men >102 cm (>40 in) Women >88 cm (>35 in) TG 150 mg/dL HDL-C Men <40 mg/dL Women <50 mg/dL BP 130/85 mm Hg Fasting glucose 110 mg/dL *The metabolic syndrome comprises 3 risk factors. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486-2497.

Dr. DeFronzo (Berlin 2004) Other definition 1. Fasting plasma insulin > of = 21 or BMI > of = 28.9 kg/m² 2. Fasting plasma insulin > of = 16 and BMI > 27.5

Insulineresistentie Risico op diabetes Cardiovasculaire risicofactor

Preventie van type 2 diabetes Insuline resistentie Preventie van type 2 diabetes

Diabetes Prevention trials Study Pop. N intervention time Risico reductie Da Qing IGT 577 Lifestyle 6 y 42 % Finnish DPS 531 58 % DPP 3324 Lifestyle and metformin 3 y 31 % Tripod GDM 235 Troglitazone 56 % STOP NIDDM 1429 Acarbose 21 %

The evolution of type 2 diabetes prevention Diet vs exercise vs both (lifestyle changes) (Da Qing1) Control vs intensive lifestyle Control vs pharmacotherapy (DPS2, DPP3) (DPP3, STOP-NIDDM4, TRIPOD5) Intensive lifestyle vs intensive lifestyle + pharmacotherapy 1. Pan et al. Diabetes Care 1997; 20:537-44 2. Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001; 344: 1343-50 3. DPP N Engl J Med 2002; 346: 393-403 4. Chiasson et al. Lancet 2002; 359: 2072-77 5. Buchanan et al. Diabetes 2002; 51: 2796-803

Troglitazone in the Prevention of Diabetes study (TRIPOD) Vrouwen met vg van gestationele diabetes na bevalling troglitazone of placebo na follow up van 30 maanden 56 % reductie in onset of diabetes

ADA 2004 news survey of 144 primary care providers Grote probleem : alhoewel het voorgaande is geweten : klinische implicatie : survey of 144 primary care providers - minder dan 40 % van met.syndr kregen advies ivm lifestyle changes - < 20 % medicatie ter preventie van diabetes 2. Nieuwe preventietrials DREAM : rosiglitazone, ramipril of beide ACT NOW : pioglitazone ORIGIN : early use of glargine

Cardiovasculair risico Insulineresistentie Cardiovasculair risico

1% Lessons from UKPDS: Better control means fewer complication s EVERY 1% reduction in HBA1C REDUCED RISK* 1% -21% Deaths from diabetes -14% Heart attacks -37% Microvascular complications -43% Peripheral vascular disorders *p<0.0001 UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

Years from Randomization UKPDS HYPERTENSION SUBSTUDY Diabetes-Related Deaths 40 Risk-Reduction 32% P=0.019 Less Tight Control Tight Control 30 Mortality (%) 20 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Years from Randomization UK Prospective Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-13.

Nonfatal MI or CHD in diabetes population Trial LDL chol RR NNT 4S (simvastatin) 1994 189 42 7 CARE(pravastatin)1996 139 13(NS) 37 LIPID(pravastatin)1998 150 19(NS) 28 HPS(simvastatin) 2002 127 27 31 ALLHAT(pravastatin)2002 146 11(NS) NA PROSPER(pravastatin)2002 147 +27(NS) ASCOT(atorvastatine) 2003 131 16 VA-HIT(gemfibrozil)1999 111 12

Piramide van mijlpaalstudies Op basis van10-jaarsrisico van coronaire incidenten Coronaire hartziekte / hoge cholesterol 4S Coronaire hartziekte / matige cholesterol LIPID Coronaire hartziekte / lage tot matige cholesterol CARE Toenemend 10-jaarsrisico High risk / lage tot matige cholesterol HPS Geen CHZ / hoge cholesterol WOSCOPS Geen CHZ / matige cholesterol AFCAPS/ TexCAPS 4S Study Group Lancet 1994;344:1383-1389 LIPID Study Group. N.Engl.J.Med.1998;339:1349-1357 Sacks F.M. et al. Circulation 1998;97:1446 1452 HPS Coll.Group. Lancet 2002;360: 7-22 Shepherd et al. in NEJM 1995;333:1301-1307 Downs J.R. et al. JAMA 1998;279:1615-1622 A.Gaw and J.Shepherd Lipids & Atherosclerosis , Martin Dunitz,2003

Effect van fibraten bij diabetici Helsinki Heart Study 1987 gemfibrozil : 135/4081 diabetes RR 3.3 % VA-HIT 1999 gemfibrozil : 769/2531 diabetes RR 30.4 %

Heart Protection Study Groot Brittanie, 20536 patienten met : coronary disease of occlusive art. disease of diabetes of hypertensie EN totaal cholesterol > 135 mg/dl R/ of simvastatine 40 of placebo Resultaat : 25 % reductie in CV events or stroke

Substudy Heart Protection Study 5963 patienten met diabetes (5 year treatment) 22 % reductie in CV event rate 33 % reductie bij zij die geen art.ziekte hadden at entry 27 % reductie bij zij die maar LDL cholesterol hadden lager dan 116 mg/dl Statin therapy should now be considered routinely fo all diabetic patients at sufficiently high risk of major vascular events irrespective of their initial cholesterol concentrations.

REVERSAL (Reversal of atherosclerosis with Aggressive lipid lowering)

REVERSAL Results : - LDL cholesterol lower in the atorvastatin-group (79 vs 110 mg/dl) - CRP was also lower in the atorvastatin-group (36.4 % reductie vs 5.2 % reductie) IVUS : Pravastatin : 2.7 % Increase in volume of plaque Atorvastatin : 0.4 % Decrease in volume of plaque

PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) 2 year study 4162 patients hospitalised for acute coronary syndrome Randomised to Lipitor 80 mg or Pravasin 40(80) mg Results : LDL cholesterol : 62 vs 95 mg/dl CRP : 1.3 mg/l vs 2.1 mg/L 16 % RR for : mortality, MI, unstable angina, revascularisation and stroke reeds na 30 dagen effect !!!!!!

MIRACL(Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) Wat : 80 mg atorvastatin of placebo Wie : Patienten met acuut coronair syndroom Duur : 4 maanden : 3086 patienten Resultaat : 16 % reductie events

ADA 2004 news : CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) United Kingdom and Ireland -2838 patienten met type 2 diabetes (40-75y) en 1 andere CV risicofactor - 2 year follow up geen vroegere CVD history LDL cholesterol < 160 mg/dl and TG < 600 mg/dl R/ atorvastatin 10 mg of placebo

CARDS studie Besluit Aanzienlijke voordelen van atorvastatine bij type 2 diabetespatiënten zonder voorgeschiedenis van CV ziekte en zonder uitgesproken hypercholesterolemie: -37% op majeure CV events (p=0.001) -48% op CVA (p=0.016) -27% op mortaliteit alle oorzaken (p=0.059) Consistentie van het effect ongeacht basislipidenwaarden, geslacht of leeftijd Veiligheidsprofiel van atorvastatine 10 mg was vergelijkbaar met placebo Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.

A tot Z trial (JAMA 2004) Wie : 4500 patienten na ACS Wat : simvastatin 40 1 maand en 8O mg placebo 4 maand en dan 20 mg simvastatin Resultaat : geen significant verschil in events nochtans zelfde lipideneffect Neveneffect : high dose veel myopathie

A tot Z trial (JAMA 2004) Wie : 4500 patienten na ACS Wat : simvastatin 40 1 maand en 8O mg placebo 4 maand en dan 20 mg simvastatin Resultaat : geen significant verschil in events nochtans zelfde lipideneffect Neveneffect : high dose veel myopathie

Steno type 2 randomised study ( Lancet 1999, 353 : 617-622) studie waarbij gekeken wordt bij type 2 diabetes patienten met Microalbuminurie of er een invloed is als je een intensieve behandeling toepast of niet. Inclusie : 80 patienten standaard R en 80 intensieve R leeftijd tussen 40 en 65 jaar met AER van 30 tot 300 mg/24 U Resultaten : patienten in intensieve groep hadden minder evolutie tot nefropathie ( 8/19 ), retinopathie en autonome neuropathie

ADA 2004 news : ACCORD (action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Large Multicenter trial bij 10000 patienten met type 2 diabetes doel : nazicht naar effect van multipele variabelen A1c < 6 of tussen 7 en 7.5 % Bloeddruk < 120 of < 140 mm Hg statin therapy vs statin/fibraat combinatie Resultaten zullen gekend zijn op einde van de decade

Behandeling van type 2 diabetespatiënten Stand van zaken in België in 2001 De OCAPI survey (Optimize CArdiovascular Prevention in dIabetes) Multicentrische survey uitgevoerd in België (140 endocrinologen en internisten) n= 952 type II diabetespatiënten 29% op hypolipemierende medicatie en 65 % op antihypertensiva % patiënten aan de streefwaarden* : TC (< 190 mg/dl ) : 29 % LDL-C (< 115 mg/dl ) : 43 % BD (< 130/85 mmHg) : 19 % Slechts 6.6 % bereikt de 3 streefwaarden * Second Joint Task force of European and other Societies on Coronary Prevention, Eur. Task Force 1998

Behandeling van type 2 diabetespatiënten Stand van zaken in de wereld in 2004 De AUDIT survey Analysis and Understanding of Diabetes and Dyslipidemia Improving Treatment Wereldwijd onderzoek bij 2.043 artsen (77% diabetologen of endocrinologen) Slechts 54% van de patiënten bereikt de LDL-C streefwaarde* (<100 mg/dl) * 3rd Joint European Guidelines van 2003 De Backer G al. Eur Heart J. 2003 Leiter LA, Betteridge DJ, The AUDIT Investigators. Diabetes. 2004; 53(suppl 2);page A285. Poster P1170

Polypill MULTIFACETED TARGET combining life style with a pill that contains a statin an aspirin folate antihypertensivum hypoglycemic effect

Need for a more etiologic therapy De grote onderliggende factor van de problematiek van diabetes en zijn cardiovasculaire complicaties is insuline resistentie De behandeling van diabetes is NIET ENKEL de behandeling van glycemie maar is de behandeling van “ ALLE CARDIOVASCULAIRE RISICOFACTOREN “. Polypill is a dream …. Zijn thiazolidinediones die specifiek werken op INSULINERESISTENTIE de toekomst en hoe en wanneer ???

Insulineresistentie, hyperinsulinisme en CV risico (Uwaifa and Ratner, Am j Med 2003;115) -Shinazuki et al. Diabetes Care 1996 correlatie tsn ins. Resistentie en presence and severity of CVD -Howard et al. Circulation 1996 IRAS (Insulin Resistance and Atherosclerosis Study) correlatie tsn ins resistance en dikte van IMT(carotis) -Golden et al. Diabetes 2002 ARIC (atherosclerosis risk in communities) risico voor CVD is gecorreleerd met insuline resistentie

Insulineresistentie, hyperinsulinemie en CV risico (Uwaifo and Ratner Insulineresistentie, hyperinsulinemie en CV risico (Uwaifo and Ratner. Am J med 2003; 115) Hyperinsulinemie of Insulineresistentie ? vasactief peptide ? - pressor effect - verhoogde sympatische activiteit - natrium retentie - gladde spiercel proliferatie vasodilatator ? - calcium efflux uit gladde spiercellen - stimulatie van effect van NO - directe intra arteriele infusie van insuline : vasodilatatie, andere vonden vasocie Onduidelijk of er een verband staat tussen gehalte van insulinemie en CV events.

Adipose tissue is more than a storage depot Fat the key problem Adipose tissue is more than a storage depot

Obesity More intake of calories than necessary obesity hypertension, type 2DM, dyslipidemia, atherosclerosis SYNDROOM X – METABOOL SYNDROOM Waarom is Obesitas een probleem, wat is er zo onveilig aan het opstapelen van vet ??? Vetweefsel is een DYNAMISCH weefsel dat communiceert met lever, spier en hersenen

Control of appetite Naturally obese mice en twin studies leerden ons dat OBESITAS ook iets te maken heeft met “ genen” -Leptine (ob loci : leptine, db loci : leptine receptor) -Leptine wordt geproduceerd door vetweefsel ; op die manier communicatie naar de hersenen over de energiestatus -Geen leptine wordt door de hersenen geinterpreteerd als starvatie MAAR FLUCTUEERT NIET MET VOEDSEL INNAME -Ghrelin -geproduceerd door de maag, stimuleert voedsel inname, zorgt voor het beginnen eten

- Cholecystokinine, peptide YY, GLP-1 Control of appetite - Cholecystokinine, peptide YY, GLP-1 geproduceerd door de GUT zorgen voor SATIETY

Insulin receptor signaling Insulin bindt thv IRS hierna autofosforylatie van de receptor IRS 1 en IRS2 recruitement fosforylering van IRS1 en IRS2 hierdoor : -proteine synthese -glucose transport -glycogeen synthese -cell survival

Link between glucose and lipid metabolism Insulin belang in glucose metabolism maar ook inhibitie van hormoon sensitief lipase : hogere triglyceriden Lipotoxicity -TG en FFA in spier en lever zorgen voor ins resistentie (wschl door inhibitie van IRS-1 (spier) en IRS-2 (lever) cascade) -Ook lipotoxiciteit thv de pancreas : FFA worden veresterd in de pancreas tot TG TG in eilandjes expressie van inducible nitric oxie synthase(iNOS) verhoging NO apoptose van de Beta cel

Thiazolidinediones De Oplossing ???

Thiazolidinediones: Structurally Diverse PPARg Agonists H3C HO Troglitazone O S NH CH3 Sankyo/Parke-Davis SmithKline Beecham O Rosiglitazone S NH N CH3 O Et NH Takeda/Lilly S N O O Pioglitazone Saltiel AR. Diabetes 1996; 45: 1661-1669.

Thiazolidinediones Werkingsmechanisme

Werkingsmechanisme Cellulair : binding op PPAR gamma (zijn nucleaire transcriptie factoren die behoren tot de nucleair receptor superfamily waarbij ook behoren receptoren van steroid hormonen, vitamine D, thyroid hormoon en retinoic zuur).

Molecular Mechanisms of Biologic Responses of Thiazolidinediones Yki-Jarvinen, H. N Engl J Med 2004;351:1106-1118

PPAR’s Deze receptoren worden geactiveerd door FFA en afgeleiden (prostanoiden : PGJ2,eicosanoiden) PPAR alfa : lever PPAR gamma : vetweefsel PPAR delta : overal behalve lever

PPAR’s PPAR alfa : Eerste sensoren voor vet werden ontdekt in 1990 en genoemd PPAR’s omdat ze chemische stoffen konden binden die peroxisomen konden doen prolifereren. Peroxisomen : gespecialiseerde organellen voor lipidenkatabolisme die aanwezig zijn in oa de lever : lipiden worden alhier geoxideerd Later werden nog 2 andere receptoren ontdekt : PPAR gamma en delta Behoren tot de nucleaire receptor superfamilie, PPAR’s werken door een netwerk van targetgenen te controleren

PPAR alfa Vooral thv de lever Belang tijdens vasten -vetzuren vrij van vetweefsel -getransporteerd naar lever -PPAR alfa activatie promotie van hepatische oxidatie van FA met ontwikkeling van keton bodies : energiebron PPARalfa nul mice : geen energiereserve bij vasten : hypoglycemie,hyperlipidemie, hypoketonemie en fatty liver -op die manier ook verlaging van triglyceriden

PPAR delta Effect als fat burning : thermogenese proefnemingen met GW501516 (bij muizen) agonist van PPAR delta op die manier meer energieverbruik retards weight gain verbetering van lipiden zonder minder voedselinname maar ook meer ontwikkeling van darmpoliepen

PPAR gamma PPAR gamma is een regulator in de vorming van vetweefsel wordt geinduceerd bij adipocyt differentiatie Expressie in non adipogeen weefsel zorgt voor ontw.van mature vetcel PPAR gamma knock out mice : geen vetweefsel Dominant negatieve mutations in PPARG (gen voor PPAR gamma) : lipodystrofie en ins. Resistentie TZD’s potent agonisten voor PPAR gamma en insuline sensitizng effect HOE ???

Werkingsmechanisme Na binding ligand vormverandering van de PPAR leidend tot recruitment van Coactivator waarna gen transcriptie Transactivatie (insulinesensitiviteit) binding op PPAR response elements van target genen samen met heterodimerisatie met RX receptor Transrepressie (suppressie van inflammatie) DNA independent weg

Werkingsmechanisme Biochemisch

Werkingsmechanisme : Insulinesensitiveit Fasting glycemie verlaagt Postprandiale glycemie daalt FFA daalt -Insuline gevoeligheid stijgt - perifere weefsels : stimulatie glu uptake - lever : endogene glu prod. daalt - vet : dalen FFA -Insuline secretie stijgt 4. Meer gewichtstoename thv het subcutane vet

Mechanisme van actie van TZD PPAR gamma : - is nodig voor normale adipocyt differentiatie en proliferatie (FFA uptake and storage) - zorgt voor verhoging FFA storage - fatty acid flux into adipocytes TZD zorgt voor verhoging van small adipocyten, verhogen subcutane vetmassa’s “Fatty acid steal hypothese” zorgen voor verhoogde opname van FFA in vetcellen : op die manier geen opname van FFA in skeletspier, lever, pancreascellen KEEP FAT Where IT BELONGS ADIPOSE TISSUE IS THE MOST IMPORTANT ACTION OF TZD

Mechanisme van actie van TZD -Werking thv vetweefsel A.keep fat where it belongs (minder lipotoxiciteit in andere weefsels) B. ook andere effecten thv vet : lipid as an endocrine organ -adiponectine stijgt studie 64 patienten met type 2 RSG or placebo 6 mdn levels adiponectine 2 maal zo hoog (Yang, Diabetes care 2002) -11 beta OH steroid dehydrogenase, resistine, TNF alfa daalt, leptin inhibitie -Werking thv spierweefsel secundair aan effect thv vet (minder FFA thv lever, spier) maar daar bij lipodystrofie ook effect, moet ook effect zijn via spierweefsel

Molecular Targets of PPAR{gamma} and PPAR{alpha} Action Yki-Jarvinen, H. N Engl J Med 2004;351:1106-1118

Mechanism of Action of Thiazolidinediones in Vivo in Humans Yki-Jarvinen, H. N Engl J Med 2004;351:1106-1118

Thiazolidinediones Behandeling Diabetes

Thiazolidinediones Effect op HbA1c

Bindingsaffiniteit voor receptor

Monotherapie (drugs naieve groep)

Combinatie met sulfonylurea

Combinatie met metformin

Combinatie met insuline

Samenvatting verschillende studies

Thiazolidinediones Effect op Lipiden

Effect of Thiazolidinediones on Lipid Values: Report from a Physician’s Clinical Practice Troglitazone (600 mg qd) Rosiglitazone (8 mg bid) Pioglitazone (45 mg qd) 60 50 47 40 30 Change From Baseline (mg/dL) 20 11.5 10 7.2 6.5 1.5 0.5 -1.1 -10 -5 -20 -21 -30 LDL-C HDL-C TG King AB. Diabetes Care 2000;23:557. Letter.

Vergelijking tussen pioglitazone en roziglitazone : effecten op de lipiden B Goke, Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2000, 108,S243-249 JF Blické, Diabetes Metab 2001, 27,279-285 T Nikamura et al, J Diabetes & itsz complictions, 2000,14,250-254

Effect op lipiden LDL stijgt maar eerder doordat er een toename is van de LDL partikelgrootte eerder dan van het aantal LDL partikels HDL stijgt Triglyceriden blijven gelijk of dalen met Pio Slotsom : mogelijks gunstig effect maar statine blijft nodig daar effect te miniem

Thiazolidinediones Effect op bloeddruk

Mogelijks licht gunstig effect op bloeddruk Ambulatory Systolic Blood pressure -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 Baseline Week 28 Week 52 Week 76 Week 100 mm Hg Avandia 4mg bd Daonil Ambulatory Diastolic Blood Pressure -5 -4 Bakris G et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):A96,Abs 388 and poster

Effect op bloeddruk Kurtz, Hypertension 1998 60 non diabetic patients Pio systolische en diastolische bloeddrukdalend effect na 16 wkn Raji, Diabetes Care 2003 16 wkn studie van 24 subjecten Rosi deed systolische en dastolische bd dalen met 5mm hg PAI-1 en hs CRP daalde Mogelijks gunstig effect maar te MINIEM effect om antihypertensiva gebruik uit te schakelen

Effect op Microalbuminurie Thiazolidinediones Effect op Microalbuminurie

Mogelijks effect op microalbuminurie -53,7 -22,6 -60 -50 -40 -30 -20 -10 Albumin/Creatinin Ratio (%difference from Baseline) Avandia Daonil Reduction of pre-existing Microalbuminuria 24,6 19,3 26,6 32,8 5 10 15 20 25 30 35 % Patients with Microalbuminuria Base 52 w Patients with Microalbuminuria before and after treatment

Effect op microalbuminurie Mogelijks wel effect maar te MINIEM om ACE inhibitie of sartaan onnodig te maken

Thiazolidinediones Procoagulante status

Effect van Thiazolidinediones op procoagulatie factoren Dalen PAI-1 fibrinolyse wordt gereguleerd door balans tussen plasminogeen activator inhibitor en tissue plasminogeen activator (Freed et al, Diabetologia 2000) 114 R/ met of glibenclamide alone or combinatie glibenclamide en rsg 8 mg duur 26 weken combinatietherapie PAI-1 levels daalden meer

Effect op atherosclerose Thiazolidinediones Effect op atherosclerose

Thiazolidinediones -Choi et al. Diabetes 2003 reduction in stent restenosis (coronary arteries) bij 45 patienten die rosiglitazone kregen -Takagi AM Heart J 2003 pioglitazone verminderde neoitimal tissue proliferation na coronary stent implantation - Ook enkele studies op muizen, die het effect aantonen op verbeterde remodelling van het hart post infarct

Effect op CCmedia thickness Sidhu, Arterioscler Thromb Vasc biol. 2004 46 patienten met CAD (angiografisch gedocumenteerde cor artery disease) R/ placebo en RGT 4 mg dagelijks Resultaat : RGT : reductie in IMT progressie thv carotis communis

Effect op Atherosclerose Via Antiinflammatoir effect ???

Effect op atherosclerose via antiinflammatie ? Atherogenesis lipid accumulatie-depositie van lipiden in intima-stimulatie van inflammatie-immuun respons-monocyt chemotaxis-T cel activatie-vascular smooth cell migratie Atherosclerotische Plaque Lipiden oxidatie en glycatie nucleair factor Kappa VCAM ICAM PPAR gamma op die manier aantrekken van monocyten en T lymfocyten

Effecten op infl. Processen in de bloedvatwand Monocyt chemokines aantrekken leucocyten naar intima -chemoattractant proteine 1 -IL 8 -interferon gamma Monocyt wordt macrofaag beladen met vet : foam cel PPAR gamma

Effecten op infl. Processen in de bloedvatwand T lymfocyten binden op VCAM antigen presentatie aan de T cellen via MHCII PPAR gamma Plaque progressie tegengaan

Andere klinische evidentie voor effecten van TZD’s thv atherosclerose Coronary artery restenosis Daling hsCRP Carotid intimal thickness Microalbuminuria Endothelin-1 daling PAI-1 daling

Thiazolidinediones Neveneffecten

Neveneffecten Klasse effecten 1. oedeem 2. hemoglobine, hematocriet 3. gewichtstoename 4. effect op lipiden Unieke effecten 1. hepatotoxiciteit 2. myalgie 3. drug interacties

Nevenwerkingen : Klasse effect 1. Oedeem dubbel blind tr(mono, comb metf.) bij patienten onder Avandia 4 tot 5 % oedeem metformine 2,2 % , placebo 1,3 % dubbel blind bij patienten onder Actos 4,8 % ( mono) vs 1,2 % placebo comb met Insuline (15,3 % vs 7 % ) mild oedeem, goed beantwoordend aan diuretica bij ernstig oedeem stop TZD (Diabetes Care 2003 : AHA/ADA Consensus Statement)

Hartfalen (Delea, Diabetes Care 2003 met comment van Karter) Retrospectieve studie bij 33544 type 2 diabetici tsn 1995 en 2001 60 % meer hartfalen bij gebruik van TZD’s. °- vasodilatatie - verhoogde renale natrium absorptie - verhoogd plasma volume - reflex sympatische activiteit M.O. insuline vasodilatatie maar geen bd daling daar insuline ook endotheline (vasoconstrictor) doet stijgen, PPAR gamma counters endotheline expressie, waardoor oedeem bij combinatie TZD en insuline Commentaar risico profiel van die patienten zorgde reeds dat zij een hoger risico hadden op ontwikkeling van CHF

Risicofactoren voor gebruik van TZD 1. History of heart failure (either systolic or diastolic)  2. History of prior myocardial infarction or symptomatic coronary artery disease  3. Hypertension  4. Left ventricular hypertrophy  5. Significant aortic or mitral valve heart disease  6. Advanced age (>70 years)  7. Long-standing diabetes (>10 years)  8. Preexisting edema or current treatment with loop diuretics  9. Development of edema or weight gain on TZD therapy 10. Insulin coadministration 11. Chronic renal failure (creatinine >2.0 mg/dL)

Nevenwerkingen : Klasse effect 2. Hemoglobine troglitazone : 5 % lager dan normale waarde Rosiglitazone : - 1 g/dl pioglitazone : - 1 g/dl 3. Gewichtstoename door vocht retentie en meer subcut vet hoge dosis : gewichtstoename tot 3 kg/jaar 4. Lipiden : LDL cholesterol

Nevenwerkingen : Unieke effecten 1. Hepatotoxiciteit troglitazone : 48 leverfalen : 28 doden en 15 levertransplantatie achteraf gezien bleek dat ook in vitro troglitazone hepatotoxisch was voor levercellen conc troglit 15 tot 20 X hoger in lever dan in plasma rosiglitazone 100 X potenter dan Trog en 10 X meer dan pio kort T1/2 ( 4 h ) ( trog : 16-34 h) accumuleert niet in de lever Advies monitoren ALT na 2 maanden R

Nevenwerkingen : Unieke effecten 2. Myalgie pioglitazones (33/606) : 5,4 %-2,7 % placebo 3. Rosiglitazone minder potentie tot drug interactie

Andere aandoeningen “gelinked” aan insulineresistentie Thiazolidinediones Andere aandoeningen “gelinked” aan insulineresistentie

1. NASH Definitie : - spectrum steatose tot cirrose - meest voorkomende ° van leverfunctiestoornissen - gestegen ALT voorspellen diabetes - leversteatose is geassocieerd met ins. Resistentie TZD’s - levertesten verbeteren - verbetering van de leverhistologie (Promrat, Hepatology 2004)

2. Lipodystrofie Oorzaak meestal antiretrovirale therapie bij HIV gaat gepaard met insulineresistentie TZD’s theoretisch : meer subcutaan vet, minder ins. Resistentie maar : 1 placebo controlled trial : 8 mg avandia voor 6 mdn R/ geen toename van subcutaan vet, of gewicht (Sutinen, Antivir Ther. 2003)

3. PCOS Definitie hyperandrogenisme hyperinsulinisme gepaard met insuline resistentie geassocieerd TZD’s medicatie die ins resistentie verbeteren zorgen voor verbetering van hyperandrogenise, ovulatoire fie, hirsutisme, hyperandrogenisme 410 vrouwen R/ Troglitazone verbetering van ovulatoire fie, ins resistentie, hyperandrogenemie, hirsutisme (Mayerson, Diabetes 2002) Probleem niet toegelaten bij zwangerschap

Andere niet – insulineresistentie gerelateerde aandoeningen Thiazolidinediones Andere niet – insulineresistentie gerelateerde aandoeningen

Antiinflammatoir effect downregulatie van inflammatoire cytokines Colitis Ulcerosa effect op IFN gamma en TNF alfa Lewis. Am J Gastroenterolog 2001 15 patienten met milde CU ondanks R/ met 5 ASA R/ Rosi 4 mg 2 maal per dag voor 12 wkn 4 complete remissie, 4 wat respons en 4 non response, 2 slechter, en 1 stopte therapie omwille van neveneffecten

Immunomodulerend effect Multipele sclerosis T lymfocyt gemedieerde autoimmune demyeliniserende ziekte van de witte stof van het CZS. (vernietiging van oligodendrocyten en glia cellen) -bij muizen wat gunstige resultaten met pioglitazone -case report bij een 46 jarige vrouw met stabilisatie van haar ziekte gedurende 3 jaar onder pioglitazone Psoriasis en atopische dermatitis T lymfocyt gemedieerde aandoening -bij muizen gunstig effect aangetoond -3 case reports : Perschadsingh. Arch Dermatology 1998 -studie met pioglitazone effectief

Immunomodulerend effect Astma 2 anecdotische gevallen van patienten met diabetes en astma -verbetering van respiratoire klachten op pioglitazone na enkele dagen

-gamma en alfa -modulatoren PPAR -gamma en alfa -modulatoren

PPAR alfa and gamma A. Muraglitazar (BMS-2988585) 1.5 tot 20 mg muraglitazar vgl met pioglitazone 45 mg -dosis > 5 mg meer glucose verlaging dan pio -triglyceride verlaging van 51 % in vgl met 12 % van pio B. Naveglitazone (LY519818) 151 patienten met type 2 diabetes 0.02 tot 1.2 mg in vgl met 8 mg rosi gedurende 12 weken - dosis dependente daling van glycemie - daling TG en stijging HDL //rosi geen effect

Selectieve effecten PPAR GAMMA Modulatoren -Glucose lowering effect -Geen gewichtstoename -Geen expansie van subcutaan vet (Berger, Mol Endocrinology 2003)