DNA reparatie in zoogdieren

Over welk DNA in zoogdieren hebben we het dan? DNA in het Genoom 1 2

dubbele Breuk Base verlies enkele Breuk Pyrimidine dimeer Base extra Base verandering breuk H-brug dubbele Breuk Pyrimidine dimeer Base verlies DNA cross-link Base verandering Base extra cross-link niet parende Basen Eiwit-DNA cross-link beschadiging Ruggegraad enkele Breuk

dubbele Breuk Base verlies enkele Breuk Pyrimidine dimeer Base extra Base verandering breuk H-brug DNA cross-link cross-link niet parende Basen Eiwit-DNA cross-link beschadiging Ruggegraad

Externe factoren Interne factoren

Externe factoren Interne factoren

Metabolisme: Mitochondriën -> Zuurstofradicalen P450 afhankelijke reacties Auto-oxidatieve Hemoglobine Auto-oxidatieve Lipiden Fagocyten NADPH oxidase Spontaan Cytocine -> Uracil Spontaan 5 methyl-Cytocine ->Thymine Polymerase α 1/20.000 1 fout (geen proofreading) Polymerase δ 1/10.000.000 fout (proofreading) O2-

Schade 600.000 dimeren door UVB in DNA per dag / cel in Texas 500.000 DNA schade door radicalen per dag / gezonde cel 1.300.000 totale DNA schade per dag / gezonde cel

Pathologie Instabiel genoom, Kortere levens verwachting Diabetes I, depletie Mitochondriën -> hartfalen Longemfyseem Stralingsziekte Kanker

Celcyclus

1 Nucleotide excision repair (NER )

1 Nucleotide excision repair (NER ) Prof. J. Hoeijmakers Prof. D. Bootsma

Xeroderma Pigmentosum 1 Nucleotide excision repair (NER ) Xeroderma Pigmentosum

1 Nucleotide excision repair (NER ) Cockayne syndroom

1 Nucleotide excision repair (NER ) Trichothiodystrophy

1 Nucleotide excision repair (NER )

1 Nucleotide excision repair (NER )

2 Mismatch repair (A-G, T-G, C-A, C-T)

2 Mismatch repair (A-G, T-G, C-A, C-T)

2 Mismatch repair (A-G, T-G, C-A, C-T)

2 Mismatch repair (A-G, T-G, C-A, C-T)

2 Mismatch repair (A-G, T-G, C-A, C-T)

3 Base excision repair

3 Base excision repair

3 Base excision repair

3 Base excision repair

3 Base excision repair

BER 1 NER 2 MMR 3 Base schade Pyrimidine dimeer Mismatch Herkenning, incisie, excisie Reparatie, synthese Ligatie

Telomerase: (Kiembaancellen, Stamcellen, Kankercellen) 4 Bescherming uiteinde chromosomen 3 tot 20 kilobasen 100 tot 300 kilobasen Telomerase: (Kiembaancellen, Stamcellen, Kankercellen)

5 Reparatie van enkele en dubbele DNA breuken

5 Reparatie van enkele en dubbele DNA breuken

5 Reparatie van enkele en dubbele DNA breuken

5 Reparatie van enkele en dubbele DNA breuken

5 Reparatie van enkele en dubbele DNA breuken

5 Reparatie van enkele en dubbele DNA breuken

5 De bron van meeste enkele/dubbele DNA breuken?

Probleem Evolutie ‘Gecontroleerde’ VERBRANDING m.b.v. .. O2

C - C - C - C - C ATP

O2- . O2- . O2- .

O2- . O2- . O2- . O2- . O2- . O2- . O2- .

O2- . O2- . O2- .

O2- .

5 Reparatie van enkele en dubbele DNA breuken

5 Reparatie van enkele en dubbele DNA breuken

PARP verbruikt alle NAD+/ATP O2 ATP NAD+ Polymeer (15.000 NAD-moleculen/breuk) (Bevorderd reparatie van DNA) O2- . Acceptabele schade Goedeireparatie DNA Grote DNA schade PARP verbruikt alle NAD+/ATP NECROSE † PARP 5 Reparatie van enkele en dubbele DNA breuken

5 Reparatie van enkele en dubbele DNA breuken

DNA reparatie in zoogdieren