De werking van intraveneuze vetemulsie bij een intoxicatie met verapamil… Zoekvraag door Lemonitsa Mammatas

De werking van intraveneuze vetemulsie bij een intoxicatie met verapamil P patiënten met een verapamilintoxicatie Iintraveneuze vetemulsie + standaardbehandeling Cabsorptievermindering met symptoombestrijding O 1. werking: hemodynamische complicaties en survival 2. potentiële bijwerkingen

Casus Op de SEH wordt een 41-jarige vrouw gepresenteerd die iets meer dan een uur geleden 100 tabletten verapamil retard 120 mg vermalen zou hebben ingenomen Bij presentatie: flushing van de huid, een verlengde QTc en PR-tijd Wat te doen?

Verapamil Verapamil: lipofiele calciumantagonist, Tmax 4-8 h, T 1/2 8 h, toxische dosis vanaf mg – Intoxicatie: geleidingsstoornissen, bradycardie, hypotensie – Verapamil wordt in de lever door CYP3A4 omgezet in diverse metabolieten, waaronder het actieve norverapamil T 1/2 6 h

Behandeling Bij een ernstige verapamilintoxicatie kan intralipid emulsie gegeven/overwogen worden (bron: énwww.toxicologie.org RIVM)

Zoektocht Pubmed 12 artikelen: 4 case-reports, 4 dierenstudies, 2 algemene reviews – (‘Verapamil’ [Mesh] OR verapamil [tiab]) AND (‘Fat Emulsions’, Intravenous” [Mesh] OR ‘Fat Emulsions, Intravenous’ [Pharmacological Action] OR fat emulsion* [tiab] OR lipid emulsion* [tiab] OR intralipid* [tiab]) Embase 47 artikelen: 4 case-reports, 4 dierenstudies, 8 algemene reviews – ‘lipid emulsion’ AND ‘verapamil’

Oorsprong Intraveneuze vetemulsie: Intralipid – Emulsie: 20% sojaolie, glycerine, water en eigeel – 1962: parenterale voeding 1998: Intralipid als antidotum voor een intoxicatie met bupivacaïne bij ratten – Protocol 1: ratten werden eerst behandeld met Intralipid of NaCl 0.9% 3ml/kg/min gedurende 5 min, waarna 0.75% bupivacaïne 10 ml/kg/min tot asystolie – Protocol 2: bolus Intralipid versus NaCl 0.9% 7.5 ml/kg in 30 sec bij reanimatie na intoxicatie met bupivacaïne Weinberg GL et al: Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose- response to bupivacaine-induced asystole in rats. Anesthesiology 1998;88:1071-5

Eerste dierenstudie met bupivacaïne Resultaten: – Protocol 1: mediane dosis bupivacaïne leidend tot asystolie is 17,7 (13,2-20,3) versus 49,7 (41,3-57,8) mg/kg voor NaCl 0.9% versus Intralipid 20% p<0,001 – Protocol 2: Partition coefficient: – bupivacaïne lipid/aqueous ratio was 11,9 (± 1,77)

Werkingsmechanismen 1. Lipid sink 2. Verhoogde opname vetzuren in mitochondria 3. Blokkade van binding toxine aan natriumkanalen 4. Activatie Akt waardoor inhibitie GSK-3β 5. Verhoogde calciumopname cel 6. Versnelde shunting Weinberg GL: Lipid emulsion infusion. Anesthesiology 2012;117:180-7

Eerste dierenstudie met verapamil Ratten kregen verapamil 37,5 mg/kg/h, waarbij na 5 min werd gestart met 12,4 ml/kg Intralipid 20% of NaCl 0.9% Tebutt S et al: Intralipid prolongs survival in a rat model of verapamil toxicity. Acad Emerg Med 2006;13:134-9

Nog een dierenstudie Honden kregen verapamil 6 mg/kg/h 30 min, waarna 2 mg/kg/h 90 min – Verapamil toxiciteit werd gedefinieerd als 50% daling van de MAP – Hierna werd atropine en calciumchloride gegeven, gevolgd door Intralipid 20% of NaCl 0.9% 7 mg/kg gedurende 30 min – Follow-up: 120 minuten Bania TC et al: Hemodynamic effects of intravenous fat emulsion in an animal model of severe verapamil toxicity resuscitated with atropine, calcium, and saline. Acad Emerg Med 2008;14:105-11

Resultaten hondenstudie

Beschrijvende patiëntencasus Een 41-jarige vrouw die 80 tabletten verapamil 240 mg heeft ingenomen Liang CW et al: Lipid rescue of massive verapamil overdose: a case report. Journal of medical case reports 2011:5;

Farmacokinetische patiëntencasus Een 47-jarige vrouw die 6300 mg verapamil retard heeft ingenomen wordt na 3h op SEH gepresenteerd French D et al: Serum verapamil concentrations before and after Intralipid therapy during treatment of an overdose. Clinical Toxicology 2011:49;340-4

Vervolg farmacokinetische casus

Effecten van vetemulsie bij andere intoxicaties Systematische review van 23 dierenstudies en 50 patiëntencasus Jamaty C: Lipid emulsions in the treatment of acute poisoning, a systematic review of human an d animal studies. Clinical toxicology 2010:48;1-27 Andere calciumantagonisten – Geen voordeel van intraveneuze vetemulsie bij nifedipine intoxicatie in dierenstudies – Een casus met verbeterde kliniek na intralipid bij diltiazem Lokale anesthetica – Bupivacaïne, ropivacaïne, mepivacaïne: dier en mens

Intraveneuze vetemulsie bij andere intoxicaties Beta-blokkers: – Propanolol in dierenstudies – Geen effect bij intoxicaties met atenolol Antidepressiva en antipsychotica: – Geen duidelijk effect in dierenstudies met amitriptyline – Wel haemodynamische effecten in dierenstudies met imipramine, clomipramine en chloorpromazine – Patiëntencasus moeilijk te interpreteren door intoxicatie met co-medicatie en multipele interventies

Octanol-water-partitiecoëfficiënt Octanol-water-partitiecoëfficiënt is een maat voor lipofiliteit – Log P octanol/water, hoe hoger hoe groter de lipofiliteit – Verapamil log P 3,8 versus nifedipine log P 2,2 – Propanolol log P 3,6 versus atenolol log P 0,2 – Clomipramine log P 5,2 versus amitriptyline log P 4,9

Toxiciteit van intraveneuze vetemulsie Bij het gebruik van intraveneuze vetemulsie als totale parenterale voeding (1-2 g/kg/dag) – Anafylactische reactie bij patiënt met allergie voor sojabonen – Pulmonale en cerebrale emboliën (deeltjes > 5 micron diameter) Bij het gebruik van intraveneuze vetemulsie bij intoxicaties – één casus waarbij de patiënt hyperamylasemie zonder klachten ontwikkelde – verstoring laboratoriumbepalingen

Vervolg casus op SEH Behandeling: maagspoeling, actieve kool, darmlavage, calciumglubionaat en Intralipid 20% 1,5 ml/kg in 1 min, gevolgd door 0,25 ml/kg/min (totaal 500 ml) – Controle ECG 3 uur na toediening: normalisatie geleidingstijden Farmacokinetiek – Verapamil om 2.52h: 2022 µg/L en om 6.00h: 6,4 µg/l (therapeutisch µg/L, toxisch > 900 µg/L) – Norverapamil om 2.52h: 704 µg/L en om 6.00h: 386 µg/l (therapeutisch µg/L, toxisch > 1000 µg/L)

Conclusie Hoewel de evidence uit beperkte dierenstudies en case-reports bestaat zijn er aanwijzingen dat intraveneuze vetemulsie een bijdrage kan leveren bij de behandeling van een ernstige verapamilintoxicatie