EMGO Institute for Health and Care Research Quality of Care Prof.dr. Martina Cornel Hoogleraar community genetics & public health genomics Afdeling Klinische Genetica, Sectie Community Genetics Down syndroom: epidemiologie Toen, nu en straks Symposium UP-date Van DOWN syndroom VU Medisch Centrum Bij promotie Dr. Michel Weijerman

Inhoud Oudere moeders, meer Down syndroom Meer prenatale diagnostiek en selectieve abortus, minder Down syndroom? Hoe meet je de geboorteprevalentie? –Diagnoses na dagen, weken, maanden Betere overlevingskansen Straks: Non invasieve prenatale testen

Oudere moeders, meer Down syndroom Kans op Down syndroom bij foetus neemt toe met leeftijd zwangere

Oudere moeders, meer Down syndroom Cornel 1993 Hum Genet De leeftijdsverdeling van zwangeren verschuift: steeds meer oudere zwangeren Aantal vrouwen in cohort verschuift (babyboom)

Oudere moeders, meer Down syndroom Op grond van leeftijdsverdeling verwacht aantal –in (LB+SB+IA) –in Levendgeborenen: 322 in 2003 (Weijerman 2008) LVR/LNR (≥16 wk gestatieduur) –In ,6 per geborenen –In ,7 per geborenen

Inhoud Oudere moeders, meer Down syndroom Meer prenatale diagnostiek en selectieve abortus, minder Down syndroom? Hoe meet je de geboorteprevalentie? –Diagnoses na dagen, weken, maanden Betere overlevingskansen Straks: Non invasieve prenatale testen

Prognose Down syndroom bij levendgeborenen Cornel 1993

Boyd 2009 BJOG

: internationale verschillen Boyd 2009 BJOG

NL vergeleken met andere EU landen In NL in 2004 nog geen landelijke informatie over combinatietest Zwangerschap Down syndroom afgebroken bij –32% van gevallen in NL –87% in Zwitserland –86% in Frankrijk –0% in Ierland en Malta

Inhoud Oudere moeders, meer Down syndroom Meer prenatale diagnostiek en selectieve abortus, minder Down syndroom? NEE Hoe meet je de geboorteprevalentie? –Diagnoses na dagen, weken, maanden Betere overlevingskansen Straks: Non invasieve prenatale testen

Hoeveel Down syndroom? Klinische diagnose bij geboorte –LVR, LNR Karyotype, ook als diagnose later wordt gesteld –EUROCAT NNL; schriftelijk informed consent Levendgeborenen, doodgeborenen en afgebroken zwangerschappen allemaal, met informatie hierover

Meer dan 10% diagnoses > 1 week Heuterman 2004 Comm Genet

Inhoud Oudere moeders, meer Down syndroom Meer prenatale diagnostiek en selectieve abortus, minder Down syndroom? Hoe meet je de geboorteprevalentie? –Diagnoses na dagen, weken, maanden Betere overlevingskansen Straks: Non invasieve prenatale testen

Survival Down (Wang 2011 Birth Def Res)

Inhoud Oudere moeders, meer Down syndroom Meer prenatale diagnostiek en selectieve abortus, minder Down syndroom? Hoe meet je de geboorteprevalentie? –Diagnoses na dagen, weken, maanden Betere overlevingskansen Straks: Non invasieve prenatale testen

Prenatal testing form maternal blood? Mandel en Metais already found free circulating nucleic acids in plasma in 1948; Since the 90s: discoveries and testing of possible applications for tumor DNA; 1997: discovery of fetal DNA in maternal blood; Fetal DNA is ~10% of DNA present in maternal plasma; N.B.: plasma traditionally ignored for molecular diagnostics! –(focus on cellular DNA);

Determination of fetal sex; Determination of fetal RhD genotype in RhD- negative women; –By detection of fetal-specific DNA sequences in maternal plasma Detection of presence or absence of paternally inherited monogenic diseases; –Challenge for maternally inherited or autosomal recessive disorders (if homozygous) Present applications

RhD genotyping Design PCR that detects presence of RhD gene in plasma RhD negative woman; –If present, it must be fetal! Cave: not all RhD negative women have complete deletion – present PCR is more sophisticated to distinguish also mutated RhD genes; Male RhD+ Female RhD+ Female RhD-

2011: NIPD voor Down screening? BMJ 2011: trisomie 21 PLoS One 2011: ook tris 13&18

Combinatietest performance JaarAuteurSensitiviteit (detection rate ) False-pos rate (1-specificiteit) aantal Schielen70%5% W.Koster RIVM76%4,6% 2008Erasmus evaluatie?4,5-5,2% Kagan et al. UOG 2000 (bij 1:200) 92%3,9 % (4.4% loss to follow-up) Bilardo/Snijders/Schielen83%3,6% Exp NITRO studie83%4%

NIPD performance E.J. Verweij, J.M.E van den Oever, M.A. de Boer,MD, E.M.J (Elles) Boon, D. Oepkes. Diagnostic accuracy of non-invasive detection of fetal trisomy 21 in maternal blood: a systematic review. Fet Diagn Ther Results: Two of the nine analysed studies complied with the criteria of the QUADAS tool. Combining the selected 2 studies, with a total of 681 pregnancies included, overall sensitivity was 125/125 (100%, 95% CI %) and specificity 552/556 (99.3%, 95% CI %).

Verwachte aantallen bij gelijkblijvende uptake 25%, NIPD ipv CT CTNIPDEffect Aantal CVS/Amnio % Miskraam door punctie % T21 detectie T21 liveborn 125/150 23* 150/150 7 # *: 93% TOP = 116/125, 6/9 liveborn + 17/25 ‘gemisten’=23, #: 93% TOP=140/150, 7/10 liveborn

Verwachte aantallen bij toename uptake NIPD tot 50% CTNIPDEffect Aantal geen test CVS/Amnio = % Miskraam door punctie % T21 detectie T21 liveborn 125/263 85* 263/ # *: 93% TOP = 116/125, 9+113=122, survival 70%=85 30% van T21 spontane IUFD (inclusief de door SEO ontdekten) # prevalentie 1:300 in eerste 45000, 1:400 in 2 e % TOP=210/263, 37/53 liveborn

Status Onderzoeksprotocol landelijke pilot zo goed als klaar Samenwerking gynaecologen, moleculair genetici, klinisch genetici, overheid, ethici, juristen, verzekeraars, bedrijf dat patent heeft, etc. Toekomst??? –Meer prenatale diagnostiek met afbreken zwangerschap? –Minder levendgeborenen met Down? –Overlevingskansen en kwaliteit van leven neemt verder toe?

Dank voor uw aandacht Confused, but at a higher level??