De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

Overzicht van ontwikkelingen in therapie onderzoek voor Duchenne 18 april 2015.

Verwante presentaties


Presentatie over: "Overzicht van ontwikkelingen in therapie onderzoek voor Duchenne 18 april 2015."— Transcript van de presentatie:

1 Overzicht van ontwikkelingen in therapie onderzoek voor Duchenne 18 april 2015

2 Outline Annemieke Aartsma-Rus Focus op nieuwe ontwikkelingen Veel meer gaande (www.treat-nmd.eu) Vragen TREAT-NMD overzicht:

3 Overzicht Annemieke Aartsma-Rus Nieuwe ontwikkelingen voor: Verbeteren spierkwaliteit Corticosteroiden HDAC remmers Tadalafil Myostatine remmers Utrofine opregulatie Exon skippen Ataluren/Translarna

4 Genen en eiwitten Annemieke Aartsma-Rus Eiwitten zijn bouwstenen van ons lichaam Genen bevatten blauwdruk voor eiwit Fout in Gen Fout in RNA kopie Fout in eiwit

5 Dystrofine Annemieke Aartsma-Rus Dystrofine

6 Duchenne: geen functioneel dystrofine Annemieke Aartsma-Rus

7 Geen functioneel dystrofine Annemieke Aartsma-Rus OntstekingHerstel Spierschade Fibrose Minder bloedtoevoerTeveel Ca 2+ Oxidatieve stress“Generatoren” beschadigd Verlies van spierweefsel Verlies van spierfunctie

8 Verbeteren spierkwaliteit Annemieke Aartsma-Rus OntstekingHerstel Spierschade Fibrose Minder bloedtoevoerTeveel Ca 2+ Oxidatieve stress“Generatoren” beschadigd Verlies van spierweefsel Verlies van spierfunctie

9 Ontstekingsremmers Annemieke Aartsma-Rus Prednison en deflazacort meest gebruikt Positieve effecten maar ook bijwerkingen Behandeling niet gestandardiseerd: FOR-DMD Alternatieve ontstekingsremmers ontwikkeld Zelfde effecten maar minder bijwerkingen VBP15 (ReveraGen) Nu getest in gezonde vrijwilligers Plannen voor fase 2 in Duchenne

10 nNOS en dystrofine Annemieke Aartsma-Rus nNOS NO Bloedvaten wijder Meer bloedtoevoer NO Dystrofine

11 nNOS zonder dystrofine Annemieke Aartsma-Rus nNOS NO Bloedvaten niet wijder Minder bloedtoevoer  schade NO nNOS activatie op verkeerde plek Oxidatieve stress  Fibrose

12 Bloedvatverwijders Annemieke Aartsma-Rus PDE5-remmers (bv. sildenafil and tadalafil) PDE enzymen remmen NO productie Remmer remmen: langer effect van verwijding Sildenafil (viagra) Positieve effecten in muis Mogelijk schadelijk voor hart in mens! Tadalafil Veelbelovend in Becker patienten Studie in DMD patienten gaande (wereldwijd)

13 Myostatine remmen Annemieke Aartsma-Rus Myostatine remt spiergroei Dieren/mensen zonder myostatine: super gespierd Remmen myostatine  grotere spieren Compenseren voor spierverlies bij DMD patienten?

14 Myostatine remming Annemieke Aartsma-Rus Myostatine-receptor antilichaam (Accelleron) Veelbelovend in gezonde vrijwilligers Studie in Duchenne vroegtijdig gestopt Bijwerkingen (antilichaam niet specifiek genoeg) Myostatine antilichaam (Pfizer) Veelbelovend in gezonde vrijwilligers (meer spier) Studie in Duchenne patienten begonnen in US Binnenkort ook in Europa

15 HDAC remmers Annemieke Aartsma-Rus DNA heeft een ‘geheugen’ Onthoudt welke genen zijn gebruikt Bij Duchenne: Spiergenen  Fibrosegenen HDAC remmers maken veranderingen ongedaan (bv givinostat) Weefsel meer geneigd spiereiwitten te maken Studie in Italie (20 patienten) Lijkt fibrose te remmen Spierfunctie? (kleine studie) Grotere studie voorbereid voor eind 2015 (Italie)

16 Utrofine opregulatie Annemieke Aartsma-Rus DystrofineUtrofine Spier Zenuw

17 Utrofine opregulatie Annemieke Aartsma-Rus SMNT C1100 getest in gezonde vrijwilligers Nieuwe formulering: genoeg opname met maaltijd Test in 12 DMD patiënten (oplopende dosering) Veilig 2 patiënten opname voldoende (dieet invloed?) CK lager Nieuwe studie Gebalanceerd dieet en placebo groep Zoeken naar formulering voor betere opname

18 Exon skippen Annemieke Aartsma-Rus Normal Duchenne

19 Dystrofine gen Annemieke Aartsma-Rus

20 Duchenne: genetische code verstoord Annemieke Aartsma-Rus

21 Duchenne: Genetische code verstoord Annemieke Aartsma-Rus Eiwit vertaling stopt vroegtijdig Dystrofine niet functioneel Exon 46Exon 47Exon 51 Exon 52 ?

22 Becker: genetische code behouden Annemieke Aartsma-Rus

23 Becker: genetische code behouden Annemieke Aartsma-Rus Eiwit vertaling gaat door Dystrofine deels functioneel Minder snel ziekteproces Exon 46Exon 47 Exon 52 Exon 53

24 Exon skippen: genetische code herstellen Annemieke Aartsma-Rus

25 Exon skip chemie Annemieke Aartsma-Rus Twee soorten AONs in klinische studies GSK/Prosensa  Biomarin: 2’-O-methyl phosphorothioate (drisapersen) Sarepta: phosphorodiamidate morpholino oligomers (eteplirsen) Exon 51

26 Annemieke Aartsma-Rus Sarepta Eteplirsen Fase 2a: dosering 0-20 mg/kg (19 patienten) (UK) 20 mg/kg niet optimaal Fase 2b: 30 en 50 mg/kg (12 patienten) Dystrofine positive vezels in alle patienten Ziekteverloop 10 patienten lijkt vertraagd Nieuwe studies (VS) Grotere fase 2b/3 (80 patienten) Niet ambulante patienten (40 patienten) Plannen studie in zeer jonge patienten (4-6 jaar) (20)

27 6 minuten looptest Annemieke Aartsma-Rus

28 Sarepta andere exonen Exon 53 skip studie begonnen in Engeland Bereiden exon 45 studie voor

29 Biomarin drisapersen Annemieke Aartsma-Rus Dosis optimalisatie studie –6 mg/kg optimaal –Extensie studie: ziekte beloop lijkt vertraagd –Bijwerkingen na langdurige toediening Fase 2 studies (jonge patienten) –Doseringsschema: behandelde patienten beter 6MLT –6 vs 3 mg/kg: behandeld (6 mg/kg) betere 6MLT Fase 3 studie (jonge en oudere patienten) –Geen verschil behandeld vs placebo na 1 jaar

30 Bijwerkingen Annemieke Aartsma-Rus Injectie reacties Eiwit in urine(reversibel) Verlaging aantal thrombocyten Ook gevonden in andere klinische studies met 2’- O-methyl phosphorothioate AONs Nooit gevonden in muizen Injectiereacties niet gevonden bij intraveneuze toediening

31 Annemieke Aartsma-Rus Drisapersen plannen Verdere analyse fase 2 en fase 3 studies –Effect in jongere patienten –Na 2 jaar effect in oudere patienten Versnelde goedkeuring aanvragen bij FDA Conditionele goedkeuring aanvragen bij EMA Plannen voor herdosering –Gaande in VS en Belgie/Zweden –Voor andere sites: een voor een

32 Annemieke Aartsma-Rus Biomarin andere exonen Exon 44 Doseringstudie afgerond (NL, Italie, Zweden en Belgie) Extensie studie begonnen (intraveneus vs onderhuids) Exon 45 and Exon 53 Doseringsstudies gaande Onderhuids (beide) en intraveneus (exon 45) Preklinisch werk: Exon 55 & exon 52 –AONs geoptimaliseerd –Toxiciteit studies gaande Zeldzame mutaties

33 Stop codon readthrough Annemieke Aartsma-Rus 179

34 PTC124/ataluren Annemieke Aartsma-Rus 179 PTC Cel negeert nieuwe stopsignaal Volledig eiwit wordt gemaakt

35 Ataluren (translarna) goedgekeurd! Annemieke Aartsma-Rus Lopende patienten >5 jaar

36 Samenvatting Duchenne patienten maken geen dystrofine Leidt tot chronische spierschade Sommige therapieeen mutatie specifiek Veel bekend over Duchenne  Veel onderzoek gesponsord door DMD ouder organisaties Veel mogelijke therapieen in fase 2/3 studies Translarna goedgekeurd, nog niet beschikbaar NL Annemieke Aartsma-Rus


Download ppt "Overzicht van ontwikkelingen in therapie onderzoek voor Duchenne 18 april 2015."

Verwante presentaties


Ads door Google