De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

Naturlijke evolutie van hepatitis C en behandeling Isabelle Colle MD, PhD Dept Hepato-Gastroenterology Ghent University Hospital UNIVERSITEIT GENT 9 oktober.

Verwante presentaties


Presentatie over: "Naturlijke evolutie van hepatitis C en behandeling Isabelle Colle MD, PhD Dept Hepato-Gastroenterology Ghent University Hospital UNIVERSITEIT GENT 9 oktober."— Transcript van de presentatie:

1 Naturlijke evolutie van hepatitis C en behandeling Isabelle Colle MD, PhD Dept Hepato-Gastroenterology Ghent University Hospital UNIVERSITEIT GENT 9 oktober 2003

2 1.Viral aspects 2.Epidemiology 3. Natural history 4. Evolution of fibrosis 5. Factors affecting the course of HCV 6. How to change natural history of HCV 7. Diagnostics 8. Treatment UNIVERSITEIT GENT

3 1. HCV virology UNIVERSITEIT GENT

4 HCV virologie RNA virus ( flaviviridiae) Choo et al. 1989RNA virus ( flaviviridiae) Choo et al op basis van nucleotide sequencies: => 6 genotypes en 80 subtypes + quasispeciesop basis van nucleotide sequencies: => 6 genotypes en 80 subtypes + quasispecies multipele genotypes veroorzaken verschil in: * respons op therapie (Ib)multipele genotypes veroorzaken verschil in: * respons op therapie (Ib) * virus-gastheer interaktie * virus-gastheer interaktie

5 Phylogenetic Tree of HCV Types: Great Heterogeneity Is Now Appreciated P Simmonds. Gut 1997;40: c c a a d d a a l l b b 10a a a c c c c b b b b c c a a d d e e f f a a c c e e g g b b a a 6a 6b c c b b a a 11a 6a 6b 9c 9b 9a d d 7 7

6 C Non-structural genes Structural genes C-33-C E1NS2E2/NS1NS4A/BNS3NS5A N 5’UTR C 3’UTR Nucleocapsid Envelope transmembrane RNA virus, flaviviridiae family HCV Genomic Organization and Proteins: Targets for New Drug Development Metalloprotease Serine protease RNA helicase Cofactor IFN-PKR repressor RNA-dependent RNA polymerase NS5B HVR Lauer & Walker. NEJM 2001

7

8 2. Epidemiologie

9 Epidemiologie HCV (1) Prevalentie:Prevalentie: - USA: 1.4% - Africa - Midden Oosten: 4-6% (Egypte: 25%) - Scandinavië - Zwitserland: 0.5% - België - Frankrijk: 1% 170 miljoen mensen besmet: 3% wereldpopulatie170 miljoen mensen besmet: 3% wereldpopulatie nieuwe gevallen/jaar in USA nieuwe gevallen/jaar in USA

10 10 Wetenschappelijke Instituut voor Volksgezondheid Louis Pasteur, België (1998) Epidemiologie Prevalentie Naar schatting personen in België = 1% van de bevolking Regionale verschillen

11 FRANCE (Deuffic et al, Hepatology 1999) HCC related mortality Men  150%by year 2020 Women  233% Estimated Burden of Hepatitis C in different National Models U.S.A. (Davis et al, Hepatology 1998) Cirrhosis  61% HCC  68%by year 2008 Liver related death  233% AUSTRALIA (Law et al, J Hepatol Gastroenterol 1999) Cirrhosis  102% HCC  150% by year 2020

12 Epidemiologie HCV (2) Transmissie mogelijkheden:Transmissie mogelijkheden: via bloed-bloedprodukten-organenvia bloed-bloedprodukten-organen minder via menselijke secreties: speeksel, urine, semen, ascites.minder via menselijke secreties: speeksel, urine, semen, ascites.

13 Epidemiologie HCV (3) Huidige risico factoren voor HCV infectie:Huidige risico factoren voor HCV infectie: * IV drug gebruik: 60%* IV drug gebruik: 60% * transfusie van bloed en bloedprodukten: 5-10% (voor 1990: 60%) => risico: % per eenheid bloed* transfusie van bloed en bloedprodukten: 5-10% (voor 1990: 60%) => risico: % per eenheid bloed * hemodialyse: ?%* hemodialyse: ?% * hoog risico sexueel gedrag, promiscuïteit: 20%* hoog risico sexueel gedrag, promiscuïteit: 20%

14 Epidemiologie HCV (4) * tatoeage, body piercing, acupunctuur? * gezondheidssector * orgaantransplantatie van HCV + donor * sporadisch: 30%

15 Sexuele transmissie (1) lage risico groep (monogamie): 0-5%lage risico groep (monogamie): 0-5% hoge risico groep (afh. van # partners, viremie, HIV- coinfectie, IV drugs): 11-27%hoge risico groep (afh. van # partners, viremie, HIV- coinfectie, IV drugs): 11-27% lager sex. transmissie risico dan voor * HIV: 10-15% * HBV: 30%lager sex. transmissie risico dan voor * HIV: 10-15% * HBV: 30% overdracht man vrouw gemakkelijker dan vrouw manoverdracht man vrouw gemakkelijker dan vrouw man

16 Verticale transmissie (VT): 2-11% verhoogd risico op verticale transmissie afh. van:verhoogd risico op verticale transmissie afh. van: * viremie: > 10 6 copies/ml * genotype Ib en IIIa * HIV coinfectie: viremie stijgt VT niet in utero, wel intra-partus en perinataal (navelstrengbloed anti-HCV+, PCR: -)VT niet in utero, wel intra-partus en perinataal (navelstrengbloed anti-HCV+, PCR: -) Borstvoeding is geen contra-indicatieBorstvoeding is geen contra-indicatie

17 Huishoudelijke transmissie: 5% vermijd gemeenschappelijk gebruik van :vermijd gemeenschappelijk gebruik van : * tandenborstel * scheergerief * schaar * kam of borstel

18 3. Natural history Difficult to know Exact date of infection is lacking Asymptomatic course during acute and chronic phase Small amounts of long-term prospective studies available

19 Natural history of HCV Natural history of HCV Infection Incubation period: d, PCR+: 1-3 w anti-HCV+: 2 months Acute hepatitis 20-25% malaise, anorexia, fatigue, jaundice 80% asymptomatic Spontaneous recovery 15% 85% Chronic HCV (6months) Severe Moderate Mild chronic HCV Cirrhosis: 20% after years HCC: 1-5% after 20y risk 1-4% per year Decompensated: 5-10 y later

20 4. Progression of fibrosis METAVIR F y 20y 30y40y50y Duration of infection Poynard, Lancet 1997 rapid intermediate slow

21 5. Factors affecting the course of HCV Age at infection Race Male gender Steatosis > 30% ALT > 2N Glycemia > 110 mg% BMI > 28 HLA DR4 B8 ? Hemochromatosis gene? Immunity (HIV, Tx) Fibrosis Cirrhosis Alcohol HBV HIV Fe ++ ? tobacco HGV: no Genotype: no Viral load: ? Host Co-factors Virus Alberti, J Hepatol 1999

22 7. Diagnostiek

23 Diagnose van HCV anti-HCV bepalen dmv. immuno-assay: 2°-3° generatie: + pas na 7-8 weken na infectie HCV RNA bepaling dmv. PCR techniek: meest sensitief, soms ook quantitatief (viremie): + na 1 week ALT waarden: slechte correlatie ALT waarde en histologische schade op leverbiopt Leverbiopt: lymfocyten aggregaten portaal, steatose, galwegdestructie, fibrose

24 Extra-hepatische manifestaties van HCV lichen planus mixed cryoglobulinemie * geassocieerde glomerulonefritis porfyria cutanea tarda auto-immune thyroiditis auto-immune hepatitis Sicca syndroom

25 8. Behandeling van hepatitis C

26 PCR

27 Alfa Interferon: antiviraal, antiproliferatief, immuno-modulerend Neveneffecten: gripaal syndroom, asthenie, alopecie, BM suppressie, depressie, AI ziekten Ribavirine: nucleoside analoog, in monotherapie niet efficiënt Neveneffecten: hemolytische anemie

28 28 Dal Piek Beperkingen klassieke behandeling

29 29 “PEGylatie” Verbinding van één of meerdere kettingen van polyethyleen glycol (PEG) met een molecule Vormt een bescherming rond de molecule : –Vertraagt de absorptie, het metabolisme en de eliminatie –Beschermt tegen een enzymatische aanval

30 30 Structuur van PEGASYS ® Interferon  -2a PEG –met dubbele ketting « vertakt » –zware ketting van 40KD –gebonden met het interferon via een stabiele en specifieke amideverbinding

31 ng/mL Hours MonTueWedThuFriSatSun PEG-IFN  -2a (40KD, vertakt) PEGASYS ® Pegylatie van nieuwe generatie Modi et al., AASLD 2000, Abstract

32 µg/kg 1.0 µg/kg 1.5 µg/kg pg/mL PEG-IFN  -2b (12KD, lineair): Peg Intron® Klassieke Pegylatie Adapted from Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:

33 PEG interferon + ribavirine = huidige behandeling Interferon alfa met PEG ( polyethyleenglycol): macromolecule Langer half leven administratie 1x per week SC

34 PEG interferon alfa 2a: Pegasys resultaten (2) SVR Fried M. NEJM 2002 * * * * * * *p < 0.05 vs pegasys + riba

35 PEG interferon alfa 2b: Resultaten (1) Mans M. Lancet 2001 SVR * * *: p < 0.02

36 24 weeks48 weeks 29% 42% 41% 52% n=101n=118n=250n=271 PEGASYS ® RBV 800 PEGASYS ® RBV 1000/1200 PEGASYS ® RBV 800 PEGASYS ® RBV 1000/1200 Optimalisatie van de behandeling Genotype 1 SVR (%) Hadziyannis J. Annals of Internal Medicine 2004; 140: Marcellin P. Expert report on the NV15942 Study. Data on file. F.Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland.

37 24 weeks48 weeks 80% 77%81% n=106n=162n=111n=165 PEGASYS ® RBV 800 PEGASYS ® RBV 1000/1200 PEGASYS ® RBV 800 PEGASYS ® RBV 1000/1200 Optimalisatie van de behandeling Genotype non-1 Hadziyannis J. Annals of Internal Medicine 2004; 140: Marcellin P. Expert report on the NV15942 Study. Data on file. F.Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland. SVR (%)

38 Dosis peg-IFN: peg-IFN alfa 2a (Pegasys): 180 µg SC 1x/week peg-IFN alfa 2b (Peg-Intron): 1.5 µg/kg/week SC Dosis Ribavirine (Copegus, Rebetol): * genotype 1, 4, 5: 1000 tot 1200 mg/d * genotype 2 en 3: 800 mg/d

39 Blijvende virologische respons voorspellen tijdens behandeling met Peg-IFN 12 weken behandelen 2-log daling of HCV RNA niet detecteerbaar Nee 3% SVR 97% geen SVR Ja 65% SVR 35% geen SVR Fried M. NEJM 2002

40 Optimalisatie van de behandeling Conclusie In CHC naïeve patiënten, is het nu mogelijk om evidence- based guidelines voor te stellen voor de behandelingsduur en de dosis ribavirine : Genotype 1/4 PEGASYS 180 µg/week Ribavirine mg/dag (gewichtsgebaseerde dosis) 48 weken Genotype 2/3 PEGASYS 180 µg/week Ribavirine 800 mg/dag (lage dosis) 24 weken Hadziyannis J. Annals of Internal Medicine 2004; 140: Marcellin P. Expert report on the NV15942 Study. Data on file. F.Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland.

41 Bijwerkingen Individuele verschillen: –‘geen’ bijwerkingen ==> bedgebonden gedurende de ganse behandeling. Niet voorspelbaar (do and see).

42 Bijwerkingen van combinatiebehandeling Grippaal beeld ( spier-, hoofd-, gewrichtspijn, koorts…) Bloedarmoede. Daling in witte bloedcellen en bloedplaatjes. Hypo- of hyperthyroidie Maag- en darmlast. Depressie. Roodheid injectieplaats

43 Pegylatie van nieuwe generatie Impact op de tolerantie IFN  -2b PEGASYSp-waarde ribavirineribavirine Moeheid55 %54 % Hoofdpijn52 %47 % Koorts56 %43 %<0.001 Krampen35 %24 %<0.001 Spierpijnen50 %42 %0.02 Nausea33 %29 % Alopecia34 %28 % Slaapstoornissen39 %37 % Depressie30 %22 %0.01 Reacties op injectieplaats10 %12 %

44 Depressie Hoger risico op depressie: bij patiënten die reeds depressief zijn. T.g.v. de interferon behandeling. Soms een reden tot stoppen van de behandeling Interferon induceert een tekort aan serotonine t.h.v. de hersenen

45 Depressie Selectieve Serotonine Reuptake inhibitoren SSRI behulpzaam in de behandeling en/of preventie van therapie geïnduceerde depressie: - sertraline (Serlain): bij futloosheid - citalopram (Cipramil): bij ouderen - fluoxetine (Prozac): stimulerend, bij obsessie - paroxetine (Seroxat, Aropax): sederend, eetlusstimulerend Kraus. Alim Pharmacol Ther 2002

46 Welke risicogroepen screenen? Bloedtransfusie of majeure HK vóór 1990 IV of intranasaal druggebruik Dialyse patienten Kinderen van HCV+ moeders Partners en gezinsleden Tattoo, piercings, accupunctuur Onverklaarde ALT stijging, zelfs minimaal HIV, HBV+ Onverklaarde asthenie Onverklaarde icterus (acuut of in ATCD)

47 How to change natural history of HCV Infection Acute Hepatitis Chronic Hepatitis Cirrhosis Complications and HCC Blood screening, needle exchange program, education Treatment as soon as possible Treatment as soon as possible: factors for good response: low viral load, genotype 2-3, F0-F1, age < 40y, female Alcohol, tobacco STOP Weight loss, control glycemia HIV treatment Interferon, antifibrotics LTx


Download ppt "Naturlijke evolutie van hepatitis C en behandeling Isabelle Colle MD, PhD Dept Hepato-Gastroenterology Ghent University Hospital UNIVERSITEIT GENT 9 oktober."

Verwante presentaties


Ads door Google