De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

Lanceerdag Draaiboek ‘neonatale opsporing van aangeboren metabole aandoeningen’ 20 oktober 2009 ‘Neonatale massascreening: wat, waarom, hoe?’ François.

Verwante presentaties


Presentatie over: "Lanceerdag Draaiboek ‘neonatale opsporing van aangeboren metabole aandoeningen’ 20 oktober 2009 ‘Neonatale massascreening: wat, waarom, hoe?’ François."— Transcript van de presentatie:

1 Lanceerdag Draaiboek ‘neonatale opsporing van aangeboren metabole aandoeningen’ 20 oktober 2009 ‘Neonatale massascreening: wat, waarom, hoe?’ François Eyskens, MD, PhD Provinciaal Centrum voor Opsporing van Metabole Aandoeningen (PCMA) Antwerpen

2 Guthrie R., Susi A. A simple phenylalanine method for detecting PKU in large populations of newborn infants. Pediatrics 1963; 32:

3 PKU: voor neonatale screening PREVENTIE VAN MENTALE RETARDATIE PREVENTIE VAN ONTWIKKELEN VAN ZIEKTE Prevalentie: 1: :20.000

4 CHT=Congenitale Hypothyrodie; prevalentie: 1:3000-1: % aanlegstoornissen SK 10% SK hormogenese stoornissen Screening: TSH PREVENTIE VAN MENTALE RETARDATIE PREVENTIE VAN ONTWIKKELEN VAN ZIEKTE

5 Hypothyroidie: effect van toedienen SK- hormoon

6 program of all screening centres: 37.3% program only performed in the PCMA centre (Antwerp): 62.7% 20,000 neonates per year CF 41% CMD 12% CHT 29% AGS 4.7% Biot.D 5% PKU 6% GAL 2% AA 0.3% Eyskens F. Doctoraatsthesis, UIA 1997 Vlaanderen: de weg van de vroegtijdige opsporing: van 2, over 3, naar 11 aangeboren stofwisselingsziekten

7 CRITERIA for Screening Programs (WHO: Wilson & Jungner) Important health problem Asymptomatic stage in natural evolution Accepted treatment for patients Facilities for further diagnosis Suitable test available: simple, reasonably priced, repeatable, sensitive, specific, acceptable Natural history of the disease is well known Screening should be a continuous process Secondary prevention by genetic counseling and prenatal diagnosis

8 CONGENITALE BIJNIER- HYPERPLASIE (CAH)

9 CAH: zoutverlies + dehydratatie = Shock en Overlijden!! Meisjes: virilisatie

10 Virilisatie meisjes met CAH Prader classificatie

11 Resultaten van de screening op CAH: 17-OH-Progesterone Totaal gescreend: ( ) Opgespoord met CAH: 33 (20J,13M) Salt-losing type: –Meisjes: 5:13 (38%) –Jongens: 18:20 (90%) Meisjes gemist met klinisch onderzoek: 62.5% Vals-negatief: 1 (meisje, simple virilizing form) Vals-positief: zie grafiek Prevalentie: 1:16,000

12 Evolutie van recall rate 17-OHP prematuren, zieke neonati

13 Biotinidase deficientie

14 Recyclage van het vitamine biotine

15 Glucose Pyruvate Lactate Leucine 3-methylcrotonylcoA 3-methylglutaconylcoA AcetylcoA Krebs Cycle SuccinylcoA MalonylcoA Fatty acids MethylmalonylcoA Valine Isoleucin Methionine Treonine Odd Chain FFA Cholesterol PropionylcoA, C3 MCC ACC PC PCC 3-hydroxyisovaleric, C5-OH Methylcitric acid Propionylglycine 3-Hydroxy-n-valeric acid Tiglylglycine, C5:1 Ketone bodies, C2 Biotinidase deficiëntie: ernstige stofwisselingsziekte door tekort aan biotine.

16 Biotinidase deficiency Autosomaal recessief overerfbare stofwisselingsziekte Wisselend tijdsverloop (weken tot maanden) tussen geboorte en verschijnen van ziekteverschijnselen EN biochemische afwijkingen (de aantasting van de hersenen is reeds vergevorderd vooraleer afwijkingen in bloed en urine worden gevonden) Neurologische afwijkingen: psychomotore achterstand, epilepsie, laryngeale stridor Huid (eczema; infecties) en Haren (haaruitval,alopecie) Immunologische afwijkingen: chronische candida infecties Onbehandeld: evolutie naar metabool coma en dood Behandeling: biotine suppletie: eenvoudig, efficiënt en goedkoop

17 Turks meisje, leeftijd 16 maanden Biotinidase deficiëntie

18 Resulten screening biotinidase deficientie Totaal gescreend: ( ) Nr of patienten met ernstige def.: 12 Nr of patienten met partiële def.: 5 Vals-positieven (prematuren):0.01% Vals-negatieven: geen gerapporteerd sensitiviteit (%): 100 –Vgl: PKU: 100; CHT: 97,6-100 specificiteit (%): 99,99 –Vgl: PKU:99,98; CHT: 99,90 Prevalentie ernstige deficiëntie: 1:44.700

19 Toekomst…… Science Fiction wordt Science voor 1990: One Test-One Analyte-One Disease : One Test-Multiple Analytes-Several Diseases

20

21 Normal vs Hyperphenylalaninaemia vs PKU Ala d 4 -Ala Leu d 3 -Leu d 3 -Met Phe d 5 -Phe Tyr d 6 -Tyr Normal Phe Hyperphenylalaninaemia PKU

22 Piloot studie MSMS screening: Screening voor PKU, vetzurenverbrandingsstoonrnissen MCAD-, MADD-, VLCAD def.,organische acidemiën (MSUD, PA & MMA, GA type I,IVA), en tyrosinemie type 1 (criteria van Wilson&Jungner) Studie over een periode of 2 jaar ( ): –ongeveer neonati gescreend; idee van prevalentie van de opgespoorde ziektes in onze populatie –OPBOUWEN VAN ERVARING (technisch, interpretatie, validatie, problemen en « valkuilen ») Eindrapport pilootstudie: mei 2004 Implementatie van deze screening in het screeningsprogramma: januari 2007

23 CAVE: vals-positieven Pediatrics 2006;118:

24 Normal acylcarnitine profile d3-vrij carnitine C 2 carnitine d3-C 3 carnitine d3-C 8 carnitine C 16 carnitine d3-C 16 carnitine

25

26 Dicarboxylic aciduria

27 QA scheme organic acidurias ERNDIM 67 % of GC-MS users missed the diagnosis of MCAD deficiency (urine, stable condition) 100% of GC users missed that diagnosis

28 MCAD deficiency Clinical diagnosis (Arch Dis Child 1998; J Pediatr 1994) Is it possible to make an early diagnosis based on the clinical symptoms and signs? 61 patients-120 patients –46 acutely ill (decompensation) 10 deaths (1/5)-23 deaths (1/5) 6 neurological sequel (17% of survivors): 23/73 cerebral palsy, behavioural problems, psychomotor developmental disturbances(30%) Conclusion:high mortalility and morbidity

29 MCAD deficiency diagnosis via TandemMS in UK (Arch Dis Child 1999) 41 patients –20-21 patients need hospitalisation in the first years of life: All survived 2 with persisting severe encephalopathy (10%) –siblings: 1/5 sudden infant death Conclusion: great improvement in mortality and neurological impairment

30 Situatie MCADD gevonden in Antwerpen voor screening Theoretisch: 12 patienten/12 jaar, 8 zouden symptomen ontwikkelt hebben ECHTER: 3 (2 A985G mutatie) patienten werden gediagnosticeerd: 2 met hypoglycemie, 1 met Reye-like syndroom als complicatie van varicella Screening resultaten met TandemMSMS (North- Carolina, Pennsylvania, Adelaïde, Sydney, Beieren): prevalentie van MCADD: 1/ to 1/

31 Normal vs MCAD deficiency C 2 carnitine C 3 carnitine C 16 carnitine Normal C 6 carnitine C 8 carnitine C 10:1 carnitine MCAD deficiency

32 Moleculair genetisch analysis: MCADD De meest voorkomende mutatie (>95%) bij MCADD voor de screening

33 Diagnosis van MCADD tijdens het piloot screeningsprogramma na 1 jaar 2 pt gevonden door MSMS screening op gescreende pasgeborenen Prevalentie: 1:17,000 (1:10,000-1:20,000) Molecular genetisch onderzoek: 1 samengesteld heterozygoot voor de mutaties 985G>A en 745G>A (G249R); de laatste is een nieuwe mutatie 1 homozygoot voor 985G>A mutatie

34 Diagnosis van MCADD: zijn de via de screening gevonden pt echte pt? Frequent voorkomen van onverwacht mutaties in het MCAD-gen bij de door screening opgepikte pt: –Pennsylvania,USA –Sydney, Australia B. Wilcken:”It is not yet clear which patients (MCADD “variants”) with disorders diagnosed by such screening would have become symptomatic if screening had not been performed”. –Opgepast: E.M.Maier, Germany, EMG 2009: nieuwe missense mutaties geven aanleiding tot stoornissen in het MCAD enzyme (thermolabiel; verstoorde structuur,…)

35 Newborn Screening in the era of multiplex technologies Newborn Screening: Towards a Uniform Screening Panel and System-Executive Summary. American College of Medical Genetics Newborn Screening Expert Group. Pediatrics 2006; 117: S296-S307.

36 Scoresysteem: wat dient opgespoord te worden via massascreening? (newborn screening expert group of the American College of Medical Genetics) MCAD, PKU MSUD FAO OA

37 Andere vetzuuroxidatiestoornissen Vrij Carnitine (C0): Interne kwaliteitsmerker –Moeders met carnitine deficiëntie worden opgespoord MADD: MCADD patroon + C5-DC + C14:1 –Vroeg- infantiele vorm: congenitale (cerebrale) misvormingen, dysmorfieën, hypotonie; hypoglycemie; niercysten –Latere vormen: hypoglycemie; myopathie; sommigen riboflavine- gevoelig VLCADD C14:1: –Vroeg-infantiele vorm: Reye-like syndroom, hypoglycemie, cardiomyopathie, leversteathose –Latere vormen: hypoglycemie, rhabdomyolysis

38 Glutaaracidurie type 1 Macrocephalie, fronto- temporale atrofie, acute encephalopathie: Ernstige dystonieën en abnormale bewegingen, leucoencephalopathie

39 Organische acidemieën/acidurieën Vroegtijdige diagnose is belangrijk in de prognose van Glutaaracidurie 1 (prevalentie ? 1/ )GF Hoffman, Neuropediatrics 1996, 27: 115 MSUD (prevalentie 1/ ) gediagnosticeerd gedurende de eerste levensweek verbetert de prognose op neurologisch vlak U Wendel, Karger 1984:335 IVA:goed behandelbare OA, goede prognose MMA, PA: –Late onset MMA(CbA, CbB, vit B12 responsief?, prevalentie 1/40.000) –Invloed op prognose? Goed B. Wilcken, Pediatrics 2009; 124:e241-e248

40 Organische acidemieën/acidurieën Vroegtijdige diagnose is belangrijk in de prognose van Glutaaracidurie 1 (prevalentie ? 1/ ) GF Hoffman, Neuropediatrics 1996, 27: 115 MSUD (prevalentie 1/ ) gediagnosticeerd gedurende de eerste levensweek verbetert de prognose op neurologisch vlak U Wendel, Karger 1984:335 IVA:goed behandelbare OA, goede prognose MMA, PA: –Late onset MMA(CbA, CbB, vit B12 responsief?, prevalentie 1/40.000) –Invloed op prognose? B. Wilcken, Pediatrics 2009; 124:e241-e248 eigen bevindingen: geen effect op psychomotore evolutie

41 Summary of intracellular processing of cobalamin Suormala, T. et al. J. Biol. Chem. 2004;279:

42 Normal vs Propionic acidaemia C 2 carnitine C 3 carnitine C 16 carnitine Normal C 3 carnitine Propionic acidaemia

43 Aanvullende onderzoeken ter bevestiging: Zie later: Lezing van prof.dr. R. Van Coster

44 MS/MS “brede” screening, Brussel versus “afgelijnde” screening, Antwerpen gescreende pasgeborenen PKU10/111 / Hyper-PHE81 / Tyrosinemia I1/ 11 / MCADD8 /131 / Glutaric aciduria I1/ 01 / Propionic aciduria2/ 01 / Isovaleric aciduria1/ 11 / MM aciduria 2/ 31 / Me-glutaconic aciduria11 / MADD1/ 11 / MCD (biotine responsive) 0/ 11/

45 MSMS-screening heeft ook beperkingen: vb. TYR 1

46

47 Vergelijking: Core panel USA-Vlaanderen OAFAOAAHbander IVAMCA D PKUHbSSCH GA1VLCA D MSU D HbS/ bTh CAH HMGLCHA D HCYHbS/ C BIOT MCDTFPCIT1GALT MMACUDASAHEA R PATYR1CF BKTMAD D OAFAOAAHbande r IVAMCA D PKUCH GA1VLCA D MSU D CAH HMGLCHA D HCYBIOT MCDTFPCIT1GALT MMACUD ? ASAHEA R PATYR1CF BKTMAD D

48 Toekomst: screening op Lysosomale Stapelings- Ziekten: vb. Ziekte van Pompe Cytoplasm Glucose-1-P Glycogen n Pompe disease X Glycogen Nucleus Chen Y-T. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 2001: Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2000:

49 Newborn screening for Fabry disease ITALY –37,104 male infants –Recall: 41 –Positive cases: 12 –Mutation found: 12 –Prevalence: 1:3,100 –7:1 ratio of patients with late-onset disease JAPAN: –81,598 (2Y6M) –Recall: 236 –Positive cases: boys 5 girls –Mutation found in 11 cases –Prevalence: 1:6,800 or 1:5800 males

50 Newborn screening for Fabry disease ITALY –37,104 male infants –Recall: 41 –Positive cases: 12 –Mutation found: 12 –Prevalence: 1:3,100 –7:1 ratio of patients with late-onset disease JAPAN: –81,598 (2Y6M) –Recall: 236 –Positive cases: boys 5 girls –Mutation found in 11 cases –Prevalence: 1:6,800 or 1:5800 males

51 CONCLUSIES Multiplex technologie MSMS heeft de neonatale massascreening enorm verrijkt en verruimd, doch met blijvende beperkingen Neonatale massa screening programma’s: –Worden niet bepaald door de beschikbare technologie –Verschillen naargelang de populatie die gescreend wordt Screening is geen statisch doch een dynamisch proces

52 PCMA Eddy Philips Els Knaepkens Wendy Peeters Vlaamse Gemeenschap en Bestendige Deputatie van Provinciebestuur Antwerpen Alle collegae van Vlaanderen, België, Nederland en Luxemburg


Download ppt "Lanceerdag Draaiboek ‘neonatale opsporing van aangeboren metabole aandoeningen’ 20 oktober 2009 ‘Neonatale massascreening: wat, waarom, hoe?’ François."

Verwante presentaties


Ads door Google