De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

Paracetamol-Alcohol Paradox Snelle en langzame metaboliseerders Gerard Beukeveld Tjalling van der Schors.

Verwante presentaties


Presentatie over: "Paracetamol-Alcohol Paradox Snelle en langzame metaboliseerders Gerard Beukeveld Tjalling van der Schors."— Transcript van de presentatie:

1 Paracetamol-Alcohol Paradox Snelle en langzame metaboliseerders Gerard Beukeveld Tjalling van der Schors

2 Paracetamol-Alcohol Paradox Paracetamol vergiftiging Acuut alcohol: beschermt Chronisch alcohol: verergert Wat is hierin de rol van de cytochromen?

3

4 PARACETAMOL Sulfo-conjugatie (30%)Glucuro-conjugatie (55%) Glutation Cisteine + ac. mercapturine Malnutritie Diabetes, enzym inductie (alcohol, isoniazide) Malnutritie NAPQI CYP2E1 Necrose van cellen (4-6%) (N-acetyl-benzochinone imine) Mechanisme paracetamol verwijdering

5

6 O2O2 Ethanol Acetaldehyde NAD + NADH + H + Catalase H2O2H2O2H2O2H2O2 H2OH2OH2OH2O NADPH + H + ADP + NADP + Alcohol dehydrogenase Cyp2E1 Oxygenase Peroxisome Metabolisme van Alcohol

7

8

9 CYP enzyminductie en -competitie Bij chronisch alcohol: inductie van Cyp2E1 Bij acuut alcohol: competitie om Cyp2E1 Paracetamolvergiftiging: Chronisch alcohol meer radicaalvorming Acuut alcohol minder radicaalvorming

10 Medicijn Interacties in de lever Bijna altijd Fase I reacties Hoofdzakelijk door cytochrome P450 enzymen Sommige zijn gemuteerd of afwezig

11

12 Fase I Metabolieten Fase I Metabolieten Soms werkzaam (codeïne naar morfine) Soms onwerkzaam (benzo’s) Meestal minder toxisch Soms meer toxisch (paracetamol) Soms gaat het CYP aan de omzetting ten gronde

13 Metabolisme van medicijnen Snelheid Fase I metabolisme: –Leeftijd –Geslacht –Ziekte –Genetische aanleg –Hormonen –Voeding –Andere xenobiotica –Via inductie, competitie en inhibitie

14 Metabolisme van medicijnen Snelheid Fase I metabolisme: –Leeftijd –Geslacht –Ziekte –Genetische aanleg –Hormonen –Voeding –Andere xenobiotica –Via inductie, competitie en inhibitie

15 Cytochromen activiteit Absolute hoeveelheid enzym Locale hoeveelheid enzym Inductie Competitie Remming Deactivatie Mutatie

16 500

17

18 Verdeling van de CYP’s

19

20 Ketoconazole Gestodene Midazolam Nifedipine Erythromycin Cyclosporine Tolbutamide Warfarin Phenytoin Mephenytoin Omeprazole Caffeine Theophylline Tacrine Dextrometorpha n Sparteine Debrisoquine Coumarin Chlorzoxazone SUBSTRATES INHIBITORS MethoxsalenFluconazoleSulphaphenazoleFurafylline Fluvoxamine Quinidine Tetrahydro- furane DEDTC INDUCERS Phenobarb. Rifampicin Phenobarb. Rifampicin Phenobarb. Rifampicin Dexamethasone Carbamazepine Omeprazole Tobacco smoke Ethanol Isoniazid CYP2C8/9/18 ~20% CYP1A2 ~15% CYP2C19 <5% CYP2A6 <5% CYP2D6 <5% CYP2E1 ~10% CYP2B6 CYP1A1 CYP3A4/5/7 ~30% No known

21

22 Cholesterolverlager Lovastatin en Grapefruitsap mit Wasser mit Grapefruitsaft (doppelt stark, 3×200 ml/Tag) Zeit (Stunden) Lovastatin (ng/ml Serum)

23 Reduktion der Bioverfügbarkeit des ß-Blockers Celiprolol durch Orangensaft aus Lilja et al., Clin.Pharmacol.Ther. 75: (2004) mit Wasser mit Orangensaft (3 × 200 ml/Tag)

24 CYP1A2 Induced by smoking tobacco Catalyzes primary metabolism of: –Theophylline –Imipramine –Propranolol –Clozapine

25 Aklillu E et al. J Pharmacol Exp Ther 1996;278(1):441– 446 CYP2D6 Afwezig in 7% of Caucasians, 1–2% non-Caucasians Hyperactief in up to 30% of East Africans Catalyzeert –Codeine –Many  -blockers –Many tricyclic antidepressants Afwezig: geen morfine bij standaard codeine, Hyperactief: teveel morfine “ “

26 CYP2C19 Afwezig in 20–30% of Asians, 3–5% Caucasians Primaire metabolisme van: –Diazepam –Phenytoin –Omeprazole

27

28

29

30 CYP2D6-8 genen

31 CYP 2D6 Polymorphism (II) Lit: J. van der Weide et al. Ann. Clin. Biochem 36 (1999) 722 Mutaties in CYP2D6 gen 35%

32 CYP 2D6 Polymorphism variability of debrisoquine-4-hydroxylation homocygote extensive metabolizers = metabolic rate = number of individuals (european population) heterocygote extensive metabolizers homocygote poor metabolizers Lit: T. Winkler Deutsche Apothekerzeitung 140 (2000) 38

33

34 CYP2D6 Polymorphisme UM PM IM EM

35 CYP3A4Norcodeine 80%

36

37 Fase I Metabolieten Fase I Metabolieten Soms werkzaam (codeïne naar morfine) CYP2D6 Afwezig in 7% van de Caucasiers 1–2% niet-Caucasiers Hyperactief bij 30% van de Oost Afrikanen Remmers van CYP3A4 verhogen de morfine concentratie

38 Soms hiervoor CYP2D6 en CYP2C19 polymorfisme laten bepalen

39  (drug interactions)  (P450-mediated drug interactions)  (drug-induced arrhythmia)  (antibiotics)  (cardiovascular therapeutics)  (therapeutics in pediatrics)  (therapeutics of musculoskeletal disorders)

40 CYP 2D6 Diferencias Interindividuales e intraétnicas Fenotipo metabolizador lento (ML) metabolizador rápido(MR) Frecuencia de ML Negros 1%, Asiáticos 1% Blancos 5-10% La actividad de los CYP 2D6, 2C19 y 3A es menor en orientales que en caucásicos. Los agentes psicotrópicos (antidepresivos, neurolépticos, diazepam) substratos de esas enzimas deben darse en menores dosis a los metabolizadores lentos


Download ppt "Paracetamol-Alcohol Paradox Snelle en langzame metaboliseerders Gerard Beukeveld Tjalling van der Schors."

Verwante presentaties


Ads door Google